【中西合璧】人参抗抑郁作用的机制

上海中医药大学附属龙华医院麻醉科

摘要目的:人参是一种具有多种药理活性的知名中药，在调节情绪障碍中起着至关重要的作用。最近的几项研究已经确定了人参在预防和治疗抑郁症方面的潜在作用。然而，细胞和分子机制尚不清楚。

材料与方法:这篇综述，我们总结了近年来人参及其代表性中药复方抗抑郁作用及其机制的研究进展。

结果:人参及其复方具有调节单胺类神经递质系统、上调神经营养因子表达、调节HPA轴功能、抗炎等分子和细胞机制。

结论:本综述可为人参及其代表性中药方剂治疗抑郁症提供理论依据和临床应用。               

1、背景     

抑郁症，在学术上被称为重度抑郁症(MDD)，是一种普遍存在的精神障碍，其特征是普遍和持续的情绪低落、兴趣低、动机低，甚至有自杀倾向。重度抑郁症降低了世界各地许多人的生活质量。然而，对抑郁症的潜在发病机制和病因知之甚少。目前广泛接受的抑郁症分子理论包括单胺能假说、单胺能受体假说、神经营养假说、神经可塑性假说、神经内分泌假说和神经免疫假说。

对于抑郁症的治疗，目前的临床治疗主要依靠传统的抗抑郁药物。然而，传统抗抑郁药存在起效时间长、复发率高、副作用严重(如认知功能障碍、性功能障碍和睡眠障碍)。此外，抑郁症给患者带来了巨大的生理和经济负担。因此，开发高效安全的抑郁症治疗药物至关重要。最近的研究表明，传统草药可能为抑郁症治疗提供有希望的替代方案，具有高安全性和耐受性。人参是一种著名的传统草药，在中医理论中被用作补气剂有着悠久的历史。人参具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡和神经保护作用。最近一些研究表明，人参在抑郁症中起着重要作用，可能是一种潜在的抗抑郁药。此外，人参可以长期服用，安全性高，不良反应少。虽然一些相关的机制已经讨论过，但对人参抗抑郁作用的研究仍处于起步阶段。               

在中医理论中，抑郁症是由情绪障碍和气血功能障碍引起的一类疾病和综合征的总称。气血不足导致气性紊乱，损害脏腑之气并影响脏器的正常功能。气被认为是人体生存所必需的特定物质，也是人体器官功能活动的总称。人参被认为具有补脾、补肺、补心、补肾的活气作用。同时气促进血液生成。人参使身体生血，畅通血管，恢复气血，从而通过补气来滋养心脏，平静头脑。在本文中，我们系统地综述了人参抗抑郁作用的可能机制，并为人参治疗抑郁症的进一步研究奠定了基础。               

2、人参和它的有效成分

人参是一种珍贵的中药，在改善精神状态和调节神经系统疾病(如失眠、抑郁、焦虑和神经衰弱)方面有着悠久的药用历史。被誉为“中草药之王”，被列为《神农本草》上品。根据产地不同，人参主要有人参、西洋参和三七，它们也是研究最广泛的物种。人参是滋补功效最大的人参，主要种植在中国东北、朝鲜、日本和俄罗斯东部。体质弱弱的人最好服用，最好在冬季服用。西洋参又称西洋参，主要产自美国、加拿大等国。它是自然界中最温和的，适合大多数人和所有季节。

三七仅生长在中国的部分地区，包括吉林、广西和云南。此外，根据加工方法的不同，人参还可分为白参、糖参和红参(表1)。人参因其广泛的药理作用和医学应用功效，引起了全世界许多研究者的关注。现代研究表明，人参中含有大量的活性成分，包括人参皂苷、人参多肽、人参多糖等(表2)。其中人参皂苷被认为是人参生理活性的主要活性成分，对神经系统、心血管系统、免疫系统等均有影响。根据其糖元的化学结构不同，人参皂苷可分为三种主要类型:原人参二醇(PPDs)、原人参三醇(PPTs)和齐墩果酸。ppd型包括人参皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd, ppt型包括人参皂苷Rg1、Rg2、Rf和Re，其中Ro为主要的齐墩果酸型人参皂苷。具有抗抑郁作用的人参皂苷结构式见表3。人参多糖作为人参的另一重要生物活性成分，也具有多种生物活性，如免疫调节、抗癌、抗抑郁、抗氧化等。它是一种高分子葡聚糖，由人参中性糖和人参酸性果胶组成。其中以人参多糖的抑制作用研究为主，重点关注人参的酸性糖-果胶部分。人参及其提取物的抗抑郁作用已被广泛的临床应用和实验研究所证实。Kim等人报道了几种加工人参都可以改善强迫游泳试验(FST)中的抑郁样行为。

野生人参提取物通过调节下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子和神经肽Y，明显减少吗啡戒断所致的抑郁样行为，提示野生人参可能具有抗抑郁样作用。

3、人参抗抑郁机制

3.1对单胺类神经递质的影响

近年来，单胺类神经递质已成为抑郁症病理生理研究的热点。据报道，抑郁症是由单胺递质功能下降引起的，如血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)。事实上，在酒精戒断后的抑郁症患者中已经观察到血浆5-羟色胺水平的降低。目前单胺类递质抗抑郁药仍是一线抗抑郁药。通过对慢性不可预知轻度应激(CUMS)大鼠血清、尿液和脑组织的代谢组学分析，发现人参皂苷能减轻氨基酸和单胺类神经递质的变化同样，在心肌梗死(Akbay模型)和抑郁症(改良强迫游泳模型)的实验共病模型中，人参果皂苷预处理可以显著提高血清和血小板中的5-HT水平，但不能逆转脑中5-HT水平的下降。人参果皂苷可降低脑组织和血小板中5-HT2AR的表达。人参皂苷Rb1是人参根的活性成分，可显著上调CUMS大鼠脑内5-HT、5-HIAA、NA和DA水平，并与咖啡因和氟西汀联用时表现出协同作用。此外，人参皂苷Rb1及其代谢物化合物K通过调节5-HT2AR发挥抗抑郁作用，利坦色林预处理的阻断作用证实了这一点。人参提取物中的一种活性成分银杏酮可以通过提高肠道肠色素细胞释放的血浆5-HT水平来改善酒精戒断小鼠的抑郁相关症状。三七总皂苷还可以通过提高5-HT、DA和NA水平，降低胞质游离Ca2+浓度，改善大鼠慢性轻度应激(CMS)小鼠的抑郁样行为其他神经递质，如乙酰胆碱和谷氨酸，也被发现与抑郁症密切相关。

3.2 对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响

神经内分泌假说指出，内分泌系统功能障碍是抑郁症发生的主要原因。下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的过度活跃和由此增强的应激反应对大脑和许多其他周围器官有许多不利影响。已经证明，下丘脑轴的过度活跃主要通过提高血液皮质醇(CORT)水平和促进脑促肾上腺皮质激素释放因子的传递来导致抑郁行为应激激素过度活跃可导致海马、杏仁核等与抑郁相关的脑区神经元萎缩或凋亡，神经再生减少。

越来越多的证据表明，神经内分泌功能障碍可能是抑郁症和其他心境障碍病理改变的生理基础过去几年的研究表明，Rg1可以通过改善血清CORT和睾酮水平以及调节前额叶皮质(PFC)和海马的糖皮质激素受体(GR)水平，使中脑垂体轴恢复正常功能。人参皂苷Rh1和Rg3作为雌激素受体(er)配体，Rh2和K作为GRs配体也可能影响er或GRs介导的HPA轴功能此外，Rb1和Rg3可以减轻神经元毒性，这与糖皮质激素活性有关在一项对小鼠CORT诱导的抑郁症的研究中，研究人员发现人参总皂苷(GTS)治疗在不改变升高的血清CORT水平的情况下改善了抑郁行为，并增加了海马中抑制GSK‐3β磷酸化的下调水平，这与氟西汀相反此外，研究表明，一些性腺激素的紊乱，如雌激素和黄体酮，可能会影响与抑郁症发展有关的感觉、情绪和认知。有强有力的证据表明，更年期是一个易受烦躁情绪影响的时期此外，抑郁症患者调节性腺功能的HPG轴减弱Rg1不仅通过调节HPA轴的功能，还通过调节HPG轴的功能表现出类似抗抑郁的作用。

众所周知，雄激素水平决定雄激素受体(AR)的表达，Rg1具有雄激素样作用。它减轻了睡眠中断，降低了血清中CORT水平，增加了雄激素受体(AR)蛋白含量，而不影响性腺去角质小鼠PFC的睾酮水平。

3.3对BDNF的作用

脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是神经营养因子之一，在神经发生、神经存活和生长中起着重要作用。BDNF与其原肌球蛋白受体激酶B (TrkB)结合激活下游信号通路，然后完成cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化和激活。海马和PFC的BDNF减少与抑郁症密切相关。此外，抑郁症患者血清BDNF水平也有所下降。在许多研究中，BDNF作为抑郁症的生物标志物。已有研究表明，人参提取物通过调节BDNF在FST、TST、CMS、CUMS等经典动物抑郁模型中的表达而产生抗抑郁样作用。有报道称人参提取物G115能显著改善乙醇诱导的抑郁症小鼠海马和PFC中BDNF的表达，甚至优于阿米替林，提示其抗抑郁作用可能与BDNF相关的信号通路有关。有趣的是，G115并不影响正常脑区的BDNF水平。GTS可以逆转抑郁行为的改变CORT通过干预海马GSK‐3 β-CREB信号通路并逆转一些与可塑性相关的蛋白质的减少脂多糖(LPS)免疫反应小鼠模型作为炎症相关的抑郁症动物模型，海马BDNF和TrkB水平被倍半萜上调，提示BDNF/TrkB通路可能是倍半萜抗抑郁作用的靶点。此外，人参果胶也显示出一定程度的抗抑郁作用，这可能与其通过激活ERK/MAPK和Akt存活信号通路发挥神经保护作用有关。

人参皂苷单体同样可以导致抑郁症小鼠明显的生理行为改变。人参皂苷Rg1增强了海马BDNF信号通路，降低了血清CORT水平，逆转了CUMS模型中树突棘密度和海马神经发生的下降此外，Rg1可增加CUMS大鼠杏仁核中CREB的磷酸化和BDNF的表达Akt/mTOR信号通路的下调也被证明与人参皂苷Rg1诱导的神经干细胞衰老减少有关。然而，Rg1似乎对单胺能系统没有明显的影响，与倍半萜类化合物一样，人参皂苷Rg2和Rg5调节BDNF/ TrkB通路，这被TrkB shRNA和TrkB抑制剂的阻断作用所证实。除此之外，研究表明输注BDNF信号抑制剂阻断了Rg3的抗抑郁作用。

3.4对神经免疫系统的作用

越来越多的证据表明，炎症细胞因子紊乱可能与抑郁症的发病机制密切相关。部分MDD患者以外周血和脑脊液炎性细胞因子紊乱为主要特征。脂多糖是一种有效的、强效的炎性细胞因子诱导剂(如TNF-α;il - 1β;IL-6)可以急性激活外周或中枢神经系统的先天免疫系统，诱导抑郁样行为。因此我们采用LPS诱导的抑郁症动物模型来研究免疫系统与抑郁症的关系。抗炎疗法正成为治疗抑郁症和其他神经系统疾病的有效方法。GTS的抗抑郁作用主要与其抗炎作用有关。研究发现，GTS治疗可减轻抑郁样行为障碍，降低海马组织中IL-1b、IL-6、TNF-a和IDO的mRNA水平。GTS处理后，LPS刺激小鼠和RAW264.7细胞中各种促炎细胞因子的生成均减少。研究发现人参提取物可降低慢性抑制应激(CRS)诱导的抑郁小鼠血清ACTH和CORT浓度，增强Nrf2和HO-1活性，抑制杏仁核炎症活性，从而增强BDNF活性，最终改善抑郁样行为。

虽然人参皂苷Rg1是一种公认的抗炎剂，不能直接在大脑中起作用，但它能够有效地减轻中枢LPS刺激引起的神经免疫紊乱和神经化学紊乱。Rg1可显著抑制CRS诱导的认知障碍小鼠额叶皮质和海马NADPH氧化酶的表达，从而减少活性氧的产生，减轻额叶皮质和海马CA1区神经元的氧化损伤。抑制pyrin结构域蛋白1的nod样受体炎症小体也参与了Rg1对糖皮质激素诱导的神经元损伤的作用机制。此外人参皂苷Rg1在激活PPAR信号传导以防止细胞凋亡和炎症中发挥重要作用。人参皂苷Rg3通过抑制神经炎症和调节TRP - KYN代谢改善全身性炎症诱导的抑郁样行为这些都证明了靶向外周免疫系统可能是一种新的治疗神经炎症引起的神经精神疾病的方法。

小胶质细胞作为先天免疫的细胞效应器，与星形胶质细胞通过吞噬和细胞因子释放驱动神经炎症过程。越来越多的证据证实了神经胶质细胞和神经系统疾病之间的关系。GTS能够逆转cort诱导的抑郁小鼠星形胶质细胞数量减少、结构改变和海马萎缩。许多研究表明，全身性LPS可立即激活大脑中的小胶质细胞，而人参皂苷可抑制这种作用。GTS和Rh3的作用部分是通过调节5′-腺苷单磷酸活化蛋白激酶及其下游信号分子，如PI3K/Akt和NF‐κB/核因子e2相关因子2，从而抑制诱导型一氧化氮合酶和促炎细胞因子的表达，Rh1的调节作用是建立在通过PKA和血红素加氧酶- 1调节炎症、神经毒性和氧化的生理基础上的。Rg3的神经毒性和氧化作用也降低了LPS注射后脑组织中诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2、TNF-α、IL-1β和IL- 6的表达。此外Rb1通过下调缺氧激活的小胶质细胞中一氧化氮、超氧化物和TNF-α的表达来减轻大脑皮层神经元的损伤这些研究可能为小胶质细胞激活治疗抑郁症提供治疗潜力。

3.5对其他机制的作用

西洋参对嗅球切除术诱导的抑郁样行为的保护作用可能与一氧化氮途径有关。GTS、人参皂苷Rg3和Rb1被证明通过阻断ODC活性和减少PUT积累来抵抗应激，表明它们在大脑中具有潜在的神经保护作用。研究结果表明，人参水提物具有一定的保护作用，通过组蛋白去乙酰化酶6和热休克蛋白90等gr相关功能蛋白的干预，以及内质网和线粒体功能的恢复，从cort诱导的损伤中恢复。在体外，Rg3通过调节n -甲基-d-天冬氨酸处理HT22细胞的细胞周期来恢复细胞生长并抑制细胞凋亡。淀粉样蛋白-β肽(a β)被认为是阿尔茨海默病的主要致病因子，在应激反应和抑郁症中发挥着新的作用。Aβ给药可诱导大鼠抑郁样行为，改变HPA轴的激活，降低皮层5-HT和神经营养因子的水平。Rg2可能通过影响PI3K/Akt信号通路来保护a - β25-35诱导的PC12细胞凋亡。此外大量报道表明，许多其他种类的人参皂苷，如Re, Rg1和Rf，具有下调Aβ沉积和tau蛋白磷酸化的能力。这些结果提示人参皂苷可能通过调节Aβ而具有抗抑郁作用。已知连接细胞间通讯功能障碍可能参与抑郁症的潜在发病机制，Rg1预处理可改善CORT处理大鼠PFC和海马星形胶质细胞的GJIC。此外，Cx43表达升高，Cx43磷酸化降低，这可能对抑郁症的治疗有重要意义。

总体而言，许多研究表明，人参对抑郁症的调节作用似乎至关重要(表4)。图2显示了Rg1的作用，作为细胞内信号通路的一个例子，说明了人参活性成分的抗抑郁作用。考虑到人参及其有效成分具有调节单胺类神经递质、HPA轴、神经营养因子和神经发生的作用，人参与抑郁症发病机制的关系可能是治疗抑郁症的潜在新靶点。

4、抗抑郁作用的代表性人参草药配方

4.1开心散(KXS)是一种经典中草药方剂，由人参、山茱萸、茯苓和菖蒲四种药物组成。

作为至今仍在使用的经典配方，KXS应该先益气;因此，人参是方剂中的主药。只有人参益气养血，KXS才能达到安神的效果。因此，该方剂的配伍特点是，以人参、茯苓补气养心，配合茯苓、菖蒲安神。在临床上，KXS的配伍比例会根据具体情况而变化，这就导致了KXS的系列配方。

化学研究表明，KXS的主要成分为人参皂苷、荆芥苷和菖蒲挥发油。KXS正是通过这些主要活性物质发挥神经保护和抗抑郁作用。Dang等发现KXS可降低海马中AChE的表达，增加海马和PFC中各种单胺类神经递质浓度，降低血清ACTH浓度，显著改善CUMS小鼠抑郁症状。KXS可改善5-HT缺陷，其机制是通过提高5-HT的合成，抑制其再摄取，最终提高脑内5-HT的浓度。在早期的一项研究中，KXS在细胞和动物模型中对抑郁症的影响及其潜在机制得到了验证。此外，它还通过诱导培养神经元突触蛋白和树突棘密度的表达以及星形胶质细胞中神经营养因子的增加来促进神经发生，这可能与Erk1/2和CREB磷酸化的调节有关。进一步研究证实KXS可促进神经营养因子和TrkB受体的表达，结合qPCR、Western blotting和成分鉴定分析，人参皂苷Rg1和Rb1可能是该成分中的活性化合物，通过激活camp依赖的信号通路和刺激神经营养因子合成酶增加NGF和BDNF的表达。体内和体外研究表明，KXS可通过上调突触蛋白表达促进海马突触发生，也有证据表明，KXS似乎主要通过降低血清ROS、8‐OHdG和3‐硝基酪氨酸以及抑制氧化应激损伤来改善后肢悬吊引起的记忆障碍，而不是影响中枢胆碱能系统。此外，KXS治疗可通过降低COX - 2、IL- 2、IL- 6、TNF - α水平和增加IL-10、IFN-γ水平，有效改善氟西汀耐药抑郁症大鼠的抑郁症状。随着研究的深入，KXS的神经生物学机制及其在防治抑郁症中的具体活性成分将被进一步阐明。

4.2参源肝

人参与细银花在抑郁症的临床治疗中经常联合使用，在动物实验和临床研究中均显示出良好的抗抑郁作用。参源肝(SYG)是一种中药复方，由GTS和荆芥总苷(PTG)以2:1的比例组成。文献报道表明，人参和白参抗抑郁的有效成分分别为GTS和PTG。SYG的抗抑郁作用已在多种抑郁症模型中得到证实。Sun等在前期研究中发现，SYG可以缓解TST和FST的抑郁，调节习得性无助大鼠的CORT水平和CMS大鼠海马的BDNF水平。在随后的试验中，Sun等人发现SYG不仅可以改善CMS诱导的变化，还可以恢复PFC中5-HT、DA、NA和乙酰胆碱(Ach)的浓度，这表明SYG的抗抑郁作用可能与单胺类神经递质水平有关。此外，SYG还可能通过增加PFC中的ACh来增强认知，因此SYG具有明显的抗抑郁作用，可以作为一种潜在的选择性抗抑郁药。

4.3 小柴胡汤

小柴胡汤(XD)起源于东汉名医张仲景的《上汉载兵论》，在中国用于治疗涉及抑郁样症状的少阳综合征已有数千年的历史。经多年演变，西药方剂具有配伍严格、疗效确切的优点。以柴胡为主药，黄芩为辅药，人参、半夏、甘草为辅药，姜、枣为辅药。引导药其中，黄芩、人参、甘草可能是西丁的核心成分，具有健脾补气的作用。临床和现代药理研究证明，西丁具有满意的抗抑郁作用，其有效成分主要为黄酮类和皂苷类。

大量动物实验证明，XD对抑郁样行为的治疗作用可能是通过上调啮齿动物相关脑区单胺类神经递质、神经营养因子的表达和神经发生介导的。苏等发现XD改善抑郁样行为,包括悬尾实验和游泳实验,利血平引起的体温过低, 5-HTP引起的抽搐,这可能与5-HT的水平升高有关。在他们进一步的研究中，XD给药后海马中5-羟吲哚乙酸和5-羟色胺的转换也显著增加，海马中5-羟色胺和DA的浓度以及BDNF、NGF、TrkB和TrkA的表达也显著增加，而CUMS大鼠则明显降低。此外，慢性离体大鼠的XD治疗可能通过上调5-HT水平，激活5-HT1A受体，进而促进海马下游CREB和BDNF的表达而增加神经发生XD可以显著缓解慢性CORT诱导的焦虑/抑郁样行为，这可能归因于促进海马神经发生和重塑HPA轴负反馈回路的完整性。此外，本研究首次发现XD可提高社会隔离饲养小鼠海马单胺类神经递质合成酶(TPH2和TH)的表达，抑制5-HT转运体的表达，降低单胺类神经递质降解酶(MAOA)的表达。这些研究为西丁抗抑郁作用的药效学物质研究奠定了基础。

如上所述，人参中药方剂具有多种抗抑郁功能，其作用机制也在不断得到证实(表5)。对于目前使用的经典方剂，其治疗抑郁症的具体有效物质基础还缺乏系统的研究。近年来，在中药现代化研究中，以中药方剂为天然组合化学文库，采用组合中医方法进行研究是一个热点。也就是说，通过分离提取化合物中的每一种药物，将中药的特定有效分子组合在一起，合成出相对安全、具有疗效的天然组合化学文库。这也是进一步系统研究的方向。

5.人参对其他中枢神经系统疾病的作用

人参及其有效成分对其他神经系统疾病的作用，如阿尔茨海默氏症和帕金森症，在一些研究中得到了很好的证明。由于NTFs与其他一些中枢神经系统疾病有关，人参提取物和天然产物对多种疾病模型显示出治疗作用Rg3有可能通过调节BDNF的表达来治疗这些疾病，这需要进一步的研究此外，Rg1还能缓解认知和性功能障碍，这可能与抑郁症有关。表5人参中药配方成分及抗抑郁作用症状。人参皂苷Rg5和Rh3可能剂量依赖性地抑制AChE活性，逆转海马BDNF和磷酸化CREB的减少，从而保护记忆缺陷。西洋参可能通过调节一氧化氮信号级联来抵抗慢性不可预测应激引起的认知障碍、神经炎症和生化改变，从而发挥保护作用。

6.总结

本文总结了近年来人参及其代表性中药方抗抑郁作用及其机制的研究进展。人参及其中药配方的分子和细胞机制包括调节单胺类神经递质系统，上调神经营养因子的表达，调节HPA轴的功能，以及抗炎作用。本文综述总结了人参及其代表性中药方剂治疗抑郁症的理论依据和临床应用。

编译 审校：罗青

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