Nature：神经元没“外衣”，加重AD进程！科学家揭示脱髓鞘促进淀粉样斑块形成

髓磷脂是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜，具有轴突传导作用，其非致密区允许少突胶质细胞为神经元提供代谢支持。髓鞘由髓鞘蛋白CNP、髓磷脂髓鞘蛋白(PLP)等组成。已有研究表明在AD患者临床前阶段存在皮质髓鞘损伤，但具体机制未明。

2023年5月31日德国马普所Klaus-Armin Nave研究团队在Nature杂志上发表文章揭示了髓鞘障碍引起轴突病变处淀粉样斑块形成，并可能通过减弱小胶质细胞对斑块的保护作用促进斑块形成。

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适当脱髓鞘和正常的髓鞘对

Aβ斑块形成具有初始抑制作用

6月龄5×FAD模型小鼠在敲除Cnp或PLP后引起海马、皮层脑区Aβ聚集显著增加，但在3月龄5×FAD模型小鼠并不存在着这种加重Aβ聚集的作用。铜螯合剂Cuprizone广泛应用于脱髓鞘模型中。年轻5×FAD 小鼠在接受一个月的Cuprizone饲料喂养后，大脑海马槽Aβ沉积区域增多。进一步通过诱导5×FAD模型小鼠出现实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)后大脑中Aβ沉积并没有增多，但脊髓中淀粉样斑块增多，这些结果表明髓磷脂功能障碍可驱动Aβ斑块形成。

通过将皮层轴突大部分无髓鞘工具小鼠（forebrain shiverer 小鼠）与5×FAD小鼠进行杂交发现，3月龄无髓鞘的5×FAD小鼠大脑淀粉样斑块减少，但在6月龄这种改善作用不复存在。此外，通过Cuprizone急性引起5×FAD小鼠脱髓鞘后，皮层和海马区域淀粉样斑块减少，这些结果表明适当脱髓鞘可改善淀粉样斑块沉积。

图1：AD患者大脑存在髓鞘丢失

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髓磷脂功能障碍引起APP代谢障碍

已有研究表明轴突运输障碍可能通过增加轴突运输囊泡中淀粉蛋白前β-分解酶1（BACE1）和淀粉样前体蛋白(APP)的相互作用促进淀粉样蛋白的产生。5×FAD小鼠在敲除Cnp或PLP后引起广泛性髓鞘损伤相关的轴突性膨胀，免疫荧光和分子生物学实验均表明这些轴突性膨胀区域富集表达BACE1和APP。

图2.髓磷脂功能障碍引起APP增多

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髓磷脂功能障碍引起小胶质细胞功能改变

小胶质细胞在清除髓磷脂碎片和淀粉样斑块中起重要作用。研究人员发现在敲除Cnp或PLP后5×FAD小鼠大脑中减弱小胶质细胞聚集在淀粉样斑块周围。单细胞测序实验发现敲除Cnp后5×FAD小鼠中疾病脂质代谢相关的基因Apoe, Apoc1, Apoc4表达上调，并鉴定出与髓鞘的疾病相关小胶质细胞亚群和淀粉样斑块的疾病相关小胶质细胞亚群，后者上调表达Cst3, Ctnna3，Gpc5基因。

免疫荧光实验发现敲除Cnp后，Cst7阳性淀粉样斑块的疾病相关小胶质细胞大多远离淀粉样斑块区域，这样的离散分布促进淀粉样斑块形成。而在forebrain shiverer 小鼠中几乎不存在髓鞘的疾病相关小胶质细胞亚群，小胶质细胞保持稳态，因此可以实现对淀粉样斑块的有效清除。

图3：髓磷脂功能障碍引起小胶质细胞转录水平变化

总结

本文揭示了脱髓鞘加重淀粉样斑块沉积的机制：髓磷脂功能障碍引起轴突膨胀处淀粉样斑块异常聚集并增加皮层淀粉样前体蛋白的裂解，表明维持髓鞘完整性和促进少突胶质细胞功能可能成为治疗AD的潜在方法。