在药物设计中引入二氟甲基官能团，到底起到什么作用？

将氟原子引入药物结构，是新药设计的常用手段，约有20%-25%的药物分子结构中含有氟元素，常见的含氟官能团包括氟原子F、三氟甲基CF3、三氟甲硫基SCF3、三氟甲氧基OCF3等结构。通常而言，氟原子的引入会改变化合物的亲脂性、氢键作用、代谢稳定性、生物利用度等。近年来，二氟甲基CF2H结构出现在活性化合物中的频率明显增加。那么引入二氟甲基，到底会起到什么作用呢？日前，来自以色列生物研究所的Yossi Zafrani、Eytan Gershonov、Sigal Saphier等研究者系统地研究了二氟甲基对于多种化合物氢键酸性和亲脂性的影响。论文发表在J. Med. Chem.杂志上。

作者将含二氟甲基的化合物分为三类，化合物结构如图1所示：

（1）ArCF2H，二氟甲基直接连接在芳香环上（吸电子基团和供电子基团）。

（2）二氟甲基连接到碳CH2CF2H、氧OCF2H、不同氧化态的硫S(O)nCF2H等。

（3）吸电子基团对二氟甲基CF2H的影响，包括可以形成分子内氢键（intramolecular hydrogen bonds, IMHB）的基团。

图1. 含CF2H官能团的化学物质结构。图片来源：J. Med. Chem.

氢键酸性

氢键酸性或HB酸性（hydrogen-bond acidity）是指物质作为氢键供体形成氢键的能力。物质的氢键酸性越强，作为氢键供体与其它氢键受体物质之间发生氢键相互作用、形成分子间氢键的能力就越强。在这里HB 酸性用A值来表征：A = 0.0065 + 0.133∆δ，∆δ为特殊氢在DMSO-d6和CDCl3中化学位移的差值（∆δ=δDMSO-d6-δCDCl3）。例如对于典型的官能团，A值如下：PhOH：0.62，ROH：0.42，PhSH：0.12，RSH：0.0。本文中含二氟甲基官能团化合物的核磁化学位移，∆δ，A值如表1所示：

二氟甲基部位的A值很大程度上取决于与之相连的官能团。如ArCF2H中，A值的范围为0.048-0.070，对位有吸电子基团EWG的A值最高。另一方面，化合物2a-f，因ArCH3没有供氢的趋势，其A值约为0。当二氟甲基部分连接到硫属元素时（氧、硫），ArYCF2H (Y=O,S)的A值约是ArCF2H的两倍。当硫属元素与芳香环直接相连时A值变化更突出。此时，如ArO中的孤对电子与芳香环共轭，氢原子部分更显正电性，易形成氢键。当芳环取代基为强吸电子基团，或者更显电负性时，CF2H氢原子更显正电性，A值越高。砜和亚砜都是强吸电子基团，它们的A值都较高，如3c (0.129)、5c (0.110)、3d (0.165)、5d (0.151)。相反，硫醚的A值较小，如3b (0.116)、5b (0.080)。

当化合物易形成分子内氢键时，如化合物9和11可形成五元环分子内氢键，与溶剂形成的氢键减少。另一方面，EWG为苯甲酰基，邻位上A值（0.102）与对应的对位A值（0.114）没有太大差别。这可能跟形成七元环分子内氢键相关。

综上，二氟甲基是个较弱的氢键供体，A值受连接官能团的影响，其范围为0.035-0.165，如图2所示。

图2. 不同官能团FG对CF2H取代后A值的影响。图片来源：J. Med. Chem.

亲脂性

药物的亲脂性是个极其重要的理化性质，与生物利用度、结合能力、毒性等都密切相关。通常用logP来表征亲脂性，p代表油水分配系数，即化合物在正辛醇和水中的分配系数比值。logP值越大，说明该物质越亲脂；反之，logP值越小则越亲水，即水溶性越好。

用CF2H代替CH3，是因为氟原子与氢原子大小较接近。而CF2H代替OH、SH则是因为它们都能作为氢键供体。

用∆logP表征引入二氟甲基后化合物亲脂性的变化。∆logP = logP(XCF2H) - logP(XCH3)，如表2所示：

从表2中可以看到，CF2H化合物（1a-f）与对应的CH3化合物（2a-f）相比，不论烷基脂肪族还是芳香族亲脂性都下降，这种下降可能与氟的极性、体积相互作用相关。与之相反的是，CF2H取代OH后，会提高化合物亲脂性。如化合物PhCH2CH2OH的logP为1.67，PhCH2CH2CF2H的logP为3.02。CF2H取代SH后亲脂性变化很小，如6b的logP为2.96，5b为3.02。这种直观比较如图3所示：

图3. 蓝色表示CH3基团，绿色表示SH基团，红色表示OH基团。图片来源：J. Med. Chem.

对于芳香族CH3而言，CF2H为吸电子基团，降低了亲脂性。当CF2H或CH3连接了吸电子基团时，亲脂性反而增加，如表2中化合物（3b-d、4b-d、5b-d、6b-d）以及化合物9和11。直观趋势图如图4所示，砜 > 亚砜 > 硫醚，这点倒和HB酸性的变化趋势一样。

图4. 4-硝基苯基与苯乙基母体上硫醚、亚砜及砜结构的∆logP(CF2H-CH3)。图片来源：J. Med. Chem.

砜、亚砜类的亲脂性增强，可能是因为S-O键的偶极距作用被极化的C-F键抵消，并且这两个基团处于反平面（trans）构象,降低了整个分子的极性，如图5A所示。这点在α位氟化的酮、酰胺及磺酰胺类化合物的稳定性得到了确认。化合物3d、4d及化合物15-16中S-O键中氧的电荷用气相密度泛函理论（DFT）进行计算。计算结果如图5所示，偕二氟结构中两个氟为trans-trans 构象的能量比gauche-trans构象低1.7-1.8kcal/mol，3d及化合物15偶极距小，偶极作用可能导致了减小氢键受体功能，降低了氢键碱性，提高了logP。此外，化合物3d和15中，氧原子的自然电荷（natural charge）比相应的甲基化合物小，可采用更低的作用形成氢键。

图5. α-二氟甲基化的砜、亚砜及醚的理论计算及亲脂性解释（灰色：碳，蓝色：氮，青色：氟，红色：氧，黄色：硫）。图片来源：J. Med. Chem.

结论

1. CF2H是个较弱的氢键供体，在众多化合物中，A值范围为0.035-0.165，且A值取决于官能团。能形成五元环分子内氢键的化合物，A值很低。

2. 在FG-CF2H化合物中，当官能团FG为芳香环或烷基时，FG-CF2H化合物比FG-CH3的亲脂性弱。因此在这两类化合物中，CF2H为CH3的弱亲脂性生物等排体。

3. 在FG-CF2H化合物中，当官能团FG为芳香环或烷基时，FG-CF2H化合物与FG-SH的亲脂性相当。因此在这两类化合物中，CF2H为SH的亲脂性生物等排体。

4. 在FG-CF2H化合物中，当官能团FG为芳香环或烷基时，FG-CF2H化合物比FG-OH的亲脂性强。

5. 在砜或亚砜的α位，CF2H取代CH3后，A值最大，显著增强了化合物亲脂性，降低了化合物的极性和氢键供体能力，同时增加了溶剂体积。

6. 在烷基醚化合物氧的α位，CF2H取代CH3后，显著增加了化合物亲脂性，减少了氢键供体能力。

因此，CF2H在药物设计中的作用与相连的官能团密切相关，它不仅是氢键供体官能团，还可以调节分子的亲脂性。这在药物结构中引入含氟官能团中，除单氟原子和三氟甲基外，多了一种选择。

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CF2H, a Functional Group-Dependent Hydrogen-Bond Donor: Is It a More or Less Lipophilic Bioisostere of OH, SH, and CH3?

J. Med. Chem., 2019, 62, 5628-5637, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00604

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