宋秋玲教授课题组Nat. Commun.：有机硼酸参与的Passerini反应合成α

α-羟基酮（也称为酰基甘油）是天然产物和药物分子中普遍存在的结构模块，它们也是高价值转化和应用反应中常用的合成前体（图1a）。传统的安息香缩合方法通过醛的缩合反应，或者酮的α-羟基化和烯烃的酮羟基化在内的其他氧化反应，都能合成α-羟基酮骨架的化合物，但是在底物多样性和选择性方面都会受到限制。因此，从容易获得的起始原料设计反应得到这类似有价值的化合物骨架，是很重要的一个合成方向。同时，多组分反应（MCR）在有机合成和生物学上复杂分子的修饰中，通常因其简洁和结构模块化的特性而倍受赞誉。具有代表性的Passerini反应或Ugi反应，通过单锅反应操作可高效地将几种反应物组装成α-酰氧基酰胺或α-酰氨基酰胺的骨架（图1b）。

基于以上研究，近期宋秋玲教授（点击查看介绍）课题组在Nat. Commun.上报道了一种Passerini型反应，在无过渡金属条件下从易于获得的醛、异氰化合物和硼酸（芳基，烯基硼酸和炔基三氟硼酸盐）的反应中得到α-羟基酮类化合物（图1d），该反应条件温和，易于操作，官能团兼容性高，有广泛的底物范围和实用性。

图1. 研究背景及硼酸参与的Passerini反应

作者以苯丙醛、异氰酸叔丁酯和4-甲氧基苯基硼酸作为模板底物，对硼酸参与的Passerini型反应进行了条件筛选。令人高兴的是，在没有加入任何其他添加剂的情况下，将三种反应物直接在DCM中进行简单混合，就能以60％的分离产率获得了所需的α-羟基酮产物。最终作者确定了以CHCl3与pH = 8.0缓冲液7:3组合的混合溶剂为最佳条件，可以得到81％的目标产物分离收率。

在最优反应条件下，作者首先对醛的底物适用范围进行了考察（图2），包括脂肪族醛和芳基醛。令人高兴的是，各种脂肪族醛也都能以中等到高收率适当地转化，同时反应还显示出广泛的官能团兼容性，如硝基、三氟甲基、呋喃、酯、硫醚、卤素等能完整保持。

图2. 脂肪族醛和芳基醛底物范围

接下来，作者对芳基硼酸底物范围进行了考察（图3），可以扩展到呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、被保护或无保护基团的吲哚、7-氮杂吲哚、二苯并噻吩和咔唑等芳环骨架。值得注意的是，芳基和烷基取代的烯基硼酸（5y，5z）均能以82％和63％的收率得到相应的α-羟基烯酮，从而广泛扩展了产物范围。

图3. 芳基硼酸底物范围

α-羟基炔基酮是合成天然产物和药物分子重要的中间体。然而，此类α-羟基酮的合成仍然面临重大挑战，通常需要多个步骤才能合成到这类骨架的化合物。作者因此设计了炔丙基三氟硼酸盐的Passerini型反应，令人高兴的是，在路易斯酸（Sc(OTf)3）的作用下可以顺利进行，并且可以中等收率获得目标产物（图4）。

图4. α-羟基炔基酮产物

为了检测该反应出色的官能团兼容性，作者选择了一系列生物活性分子和药物分子衍生的醛或者硼酸，在此反应条件下得到最终的α-羟基酮衍生物，该方法可成为发现其他生物活性分子的简化途径（图5）。

图5. 生物活性分子和药物分子修饰

最后为了进一步体现该α-羟基酮衍生物在合成上的应用价值和转化价值，作者做了克级制备反应和大量的应用转化反应，出色的收率展现出工业生产α-羟基酮衍生物的应用潜力和实际应用性（图6）。

图6. 克级制备及α-羟基酮衍生物应用转化

总结

宋秋玲教授课题组发展了硼酸作为亲核试剂参与在Passerini反应中的方法，该反应实现简化了醛、异氰化合物和硼酸对α-羟基酮骨架的模块化接入。通过该三组分反应，体现出的官能团兼容性支持了生物活性分子和药物分子的后期修饰的多样化，同时对获得的α-羟基酮进行的大量后续转化反应，进一步说明了该方法的实用性。

该研究成果近期发表在Nat. Commun.上，论文通讯作者为福州大学宋秋玲教授，第一作者为福州大学杨凯博士，硕士研究生张峰、方通昌、李朝堃、李汪洋等做了重要贡献。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Passerini-Type Reaction of Boronic Acids Enables α-Hydroxyketones Synthesis

Kai Yang, Feng Zhang, Tongchang Fang, Chaokun Li, Wangyang Li, Qiuling Song*

Nat. Commun., 2021, 12, 441, DOI: 10.1038/s41467-020-20727-7

导师介绍

宋秋玲

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