成纤维细胞的细胞生物学特性和基本功能

一、成纤维细胞的细胞生物学特性

（一）迁移与趋化

细胞迁移（cell migration）是多种类型细胞的基本生物学特性，也是组织发生和再生的一个关键步骤。在多种细胞产物和基质碎片的诱导下，细胞可沿着浓度梯度做定向运动，进入创面或炎症部位等特定的组织区域，此过程被称为趋化（chemotaxis）。与炎症过程中的多种炎症细胞相似，Fb也可进行趋化性迁移。

利用体外培养Fb趋化试验已发现多种调节Fb趋化性迁移的物质：①对Fb具有内在趋化活性的因素有PDGF、TGF－β、白三烯B－4、纤维粘连蛋白及其碎片、胶原片段和弹性蛋白。在进行体外培养Fb趋化试验时，预先收获的Fb条件培养液本身即可作为对Fb具有内在趋化活性的施加因素。②对Fb趋化反应有抑制作用的因素有干扰素、糖皮质激素、过氧化物歧化酶和维A酸等。③Fb分泌的胶原酶对细胞迁移有影响。结缔组织中的细胞外基质成分（以胶原为主）对细胞的迁移是有阻力的，胶原酶对胶原的降解作用有助于Fb穿过基质进行趋化性迁移。

（二）细胞附着

体外培养发现Fb能够附着于胶原、纤维粘连蛋白、板层素等不同基质成分的底物上，此现象被称为细胞附着（cell attachment）。纤维粘连蛋白能够介导Fb与其他基质如胶原和蛋白聚糖的黏附。现已发现，细胞外基质在细胞表面的受体介导了细胞在基质成分上的附着，这些受体属于整合素（integrin）家族。细胞附着并非Fb所特有。不同类型细胞或同种细胞在不同状态下所表达的整合素受体可有差异。

（三）增殖

Fb的增殖（proliferation）对于皮肤创伤修复时的肉芽组织形成与真皮纤维化疾病中的纤维增殖（fibroproliferation）都是不可或缺的。真皮成纤维细胞增殖的调节因素包括：①促进成纤维细胞增殖的因素有TGF－β、PDGF、EGF和FGF等多种细胞因子可促进成纤维细胞增殖。此外，组胺也能刺激真皮成纤维细胞的增殖。②抑制成纤维细胞增殖的因素有干扰素、维拉帕米、曲尼司特、己酮可可碱、松弛素和糖皮质激素等。

（四）合成细胞外基质

真皮成纤维细胞最基本的生物学特性就是合成细胞外基质（ECM）。这对于正常真皮结缔组织的构成、皮肤创伤修复和真皮纤维化疾病的发生均具有极其重要的意义。真皮成纤维细胞能合成胶原、弹性蛋白、纤维粘连蛋白、板层素、糖胺聚糖等多种细胞外基质成分。随着对一些新发现的细胞外基质成分的认识，现已发现真皮成纤维细胞还能合成韧黏素（tenascin）、玻连蛋白（vitronectin）、双糖链蛋白多糖（biglycan）、多能聚糖（visercan）、核心蛋白多糖（decorin）等多种细胞外基质蛋白。这说明真皮成纤维细胞具有合成多种细胞外基质成分的内在特性。

调节真皮成纤维细胞基质合成的因素包括：①上调细胞外基质合成的因素。多种细胞因子能上调真皮成纤维细胞一种或多种基质成分的合成，其中TGF－β的作用尤为突出，它可诱导Fb合成胶原和纤维粘连蛋白等多种细胞外基质成分。此外，抗坏血酸、组胺等也能促进真皮成纤维细胞的胶原合成。②下调细胞外基质合成的因素。干扰素能抑制Fb合成胶原、纤维粘连蛋白甚至糖胺聚糖。肿瘤坏死因子α在一定剂量下也能抑制胶原合成。维拉帕米、曲尼司特、己酮可可碱、维A酸和糖皮质激素等也对胶原合成有抑制作用。

（五）释放基质金属蛋白酶

真皮成纤维细胞可产生降解细胞外基质的金属蛋白酶（matrix－degrading metalloproteinases，MMP），包括：①金属蛋白酶－1（MMP－1），又称间质胶原酶或成纤维细胞胶原酶，可降解Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅶ型、Ⅹ型胶原。②金属蛋白酶－2（MMP－2），又称明胶酶A或Ⅳ型胶原酶，可降解Ⅳ型、Ⅴ型胶原、变性胶原和弹性蛋白。③金属蛋白酶－3（MMP－3），又称基质溶解素－1（stromelysin－1）或蛋白聚糖酶（proteoglycanase），能降解Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅸ型胶原、蛋白聚糖、纤维粘连蛋白、板层素、变性胶原（明胶）。这些酶并非细胞内储存酶，不能持续释放，仅根据需要而表达并释放。

Fb产生的基质金属蛋白酶具有以下几种作用：①在正常真皮结缔组织中，基质金属蛋白酶可能介导了细胞外基质的周转，从而有助于维持正常真皮结缔组织量的相对稳定，甚至还可能有助于Fb的正常生长、分化和迁移。②在皮肤创伤修复和真皮纤维化疾病中，基质金属蛋白酶具有清除变性坏死组织、促进细胞迁移和组织重塑（tissue remodeling）的作用。

基质金属蛋白酶的调节因素包括：①基质金属蛋白酶产生的调节因素，如佛波酯（TPA）、细菌脂多糖、ConA及PGE2可诱导基质金属蛋白酶产生。FGF、PDGF、白介素－1（IL－1）、TNF－α和干扰素（IFN）等细胞因子可刺激基质金属蛋白酶产生。TGF－β、糖皮质激素、维A酸、cAMP和黄体酮等可抑制基质金属蛋白酶产生。②酶活性的调节因素，如组织和血浆中存在的基质金属蛋白酶活性抑制因子。组织中的抑制因子为组织金属蛋白酶抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP），其与金属蛋白酶的活性形式结合成复合物从而抑制酶活性。TGF－β可刺激TIMP产生。TIMP－1可抑制金属蛋白酶－1、金属蛋白酶－3和金属蛋白酶－9；TIMP－2主要抑制金属蛋白酶－2。血浆中的抑制因子主要为α2－巨球蛋白、β1－胶原酶抑制因子和α1－抗肝素。此外，合成的胶原多肽也可抑制胶原酶活性。金属离子对维持基质金属蛋白酶的活性和稳定性都是至关重要的，改变锌离子含量可改变酶活性。用EDTA络合金属离子后可以抑制酶活性。尿激酶和纤溶酶可诱导基质金属蛋白酶的活化。

（六）介导组织收缩

在植入Fb的胶原凝胶网的三维培养体系中，Fb可引起胶原凝胶收缩。在皮肤创面愈合过程中，伤口收缩也是由Fb或肌成纤维细胞介导的。Fb内肌动蛋白束与细胞外基质的动态连接导致了组织收缩（tissue contraction）。肌成纤维细胞（myofibroblast）是伤口收缩过程中产生收缩力的细胞，它的出现反映了Fb的表型变化。

（七）产生细胞因子

真皮成纤维细胞可产生bFGF、IL－1、IL－6、TGF－β、内皮素－1（ET－1）和TNF－α等多种细胞因子，可引起自分泌或旁分泌刺激效应，既可作用于Fb本身，又可作用于其他细胞。如，肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩中Fb可表达TGF－β和ET－1；经UVB照射后，真皮成纤维细胞可产生TNF－α。

（八）成纤维细胞与其他类型细胞或细胞外基质的相互作用

在皮肤发育、正常皮肤的自身稳定、皮肤创面愈合或某些皮肤病发生过程中，不但存在着Fb与其他类型细胞之间的相互作用，也存在着Fb与细胞外基质之间的相互作用。

1．成纤维细胞与其他类型细胞的相互作用 细胞之间可通过直接接触而相互作用。曾经发现，Fb与肥大细胞之间可形成特化的细胞间接触；真皮成纤维细胞通过表达某些黏附分子可与淋巴细胞黏着。

细胞之间还可以通过分泌细胞因子及其他一些介质而相互作用。真皮成纤维细胞通过自身分泌的细胞因子及其他物质，或通过产生的细胞外基质成分可影响其他类型细胞的功能。如真皮成纤维细胞可产生表皮细胞生长所需要的KGF；真皮成纤维细胞可分泌趋化因子（chemokines），引起血管中炎性细胞成分的趋化性迁移；真皮成纤维细胞还能表达一氧化氮合酶，产生一氧化氮。淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞和KC等可以通过分泌细胞因子或产生其他介质调节真皮成纤维细胞的功能，如KC可下调Fb的胶原和纤维粘连蛋白合成，抑制Fb的增殖；前面提到的循环纤维细胞也可以通过分泌的TGF－β，促进Fb的增殖、迁移、胶原合成和收缩特性。

2．成纤维细胞与细胞外基质的相互作用 许多细胞外基质蛋白在细胞表面有其特定的受体，属于整合素（integrin）超家族。细胞外基质并不仅仅只有连接和支持细胞和组织的作用，还对细胞的形态、迁移、增生、分化和代谢具有调控作用。一些细胞外基质成分还可通过修饰某些细胞因子的活性而影响细胞的表型。真皮成纤维细胞能产生或降解细胞外基质，细胞外基质也可反作用于真皮成纤维细胞而影响其生物学活性。某些细胞外基质对Fb的调节作用、细胞外基质的整合素受体类型详见本篇第3章。

二、成纤维细胞的基本功能

虽然具有上述诸多的细胞生物学特性，然而，Fb在皮肤的生理或病理过程中的基本功能主要包括以下2个方面。

（一）维持结缔组织的稳定

维持结缔组织的稳定是真皮成纤维细胞的最基本功能。如前所述，Fb能够合成或降解细胞外基质成分，并可介导组织收缩。这无论是在生理或病理情况下，对真皮结缔组织的稳定均具有重要意义。

（二）参与调节炎症和免疫反应

Fb是结缔组织中的常驻警戒细胞（resident sentinel cell）。组织损伤期间释出的或由感染微生物衍生的物质及局部微环境因素的某些变化可激活Fb，产生能够募集白细胞至组织损伤部位或感染部位的趋化因子，从而启动炎症反应。此外，Fb通过表达某些细胞因子可决定炎症部位的细胞类型和细胞因子微环境。Fb合成的趋化因子及诱导趋化因子表达的途径已被鉴定。研究表明，Fb是产生早期趋化因子的关键细胞，作为组织早期警戒系统发挥作用；Fb与骨髓衍生细胞合成趋化因子的分子调节也存在着差异。因此，应建立一个新的观念，即Fb是免疫调节系统的一部分，能够表达可调节炎症细胞或免疫细胞的某些受体或表面标记。通过这些受体或表面标记，免疫细胞也可以调节Fb并诱导趋化因子产生。

细菌产物如脂多糖和自诱导因子（autoinducers）可激活Fb产生白介素－8等趋化因子，能募集炎性细胞至感染部位以减轻感染。炎性细胞产生的一些细胞因子又可通过CD40／CD40配体相互作用而进一步活化Fb。在此过程中，细菌产物是Fb产生趋化因子的第一道警报信号，而Fb表面活化的CD40受体则是第二道防御信号。根据CD40／CD40配体相互作用的强度和对微生物感染的清除程度，可发生急性炎症及组织修复，或可发生慢性炎症及组织纤维化。由于Fb的寿命相对较长，为避免因免疫细胞过度刺激引起Fb的强烈反应，细胞本身存在着精密的调控机制，其中转录因子ReIB是限制Fb过度表达趋化因子的关键性制动因子。

Fb能产生前列腺素E2（PGE2），参与炎症反应。PGE2及其他几种前列腺素生物合成的限速步骤涉及环氧化酶（cyclooxygenase，COX）。该酶系双功能酶，它首先参与了花生四烯酸经环加氧作用向PGG2转化，接着参与了由过氧化物酶活性产生的向PGH2的催化反应。Fb可表达该酶的两种类型——COX－1和COX－2，其中前者表达较高。虽然Fb的COX－2表达水平通常较低，但可因丝裂原、细胞因子和血清成分的刺激而受到诱导使其表达增加，这可能是激活基因转录和增加其mRNA稳定性的结果。Fb显示的前列腺素合成能力表明，Fb通过其合成的前列腺素在调整炎症部位的细胞和细胞因子微环境方面发挥作用。转录因子NF－κB／ReIB家族对Fb与血液来源细胞的趋化因子的表达具有明显不同的调节作用。如通过抑制巨噬细胞中的ReIB，可阻止其趋化因子的表达；而对于Fb，阻止趋化因子表达的关键性控制因子ReIB的缺乏可致炎症加剧。

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