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自杀观念 在患有注意缺陷/多动障碍（ADHD）的儿童或青少年中进行的短期研究发现, 盐酸托莫西汀胶囊的使用增加了产生自杀观念的风险。在儿童和青少年中进行的关于盐酸托莫西汀胶囊的短期（6 到 18 周）, 安慰剂对照的临床试验联合分析显示：那些接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者在治疗的早期具有更高的产生自杀观念的风险。12 项试验（关于 ADHD 的 11 项试验和遗尿症的 1 项试验）共计超过 2200 名患者（包括 1357 名接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者, 和 851 名接受安慰剂治疗的患者）。在接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者中，其产生自杀观念的平均风险为 0.4％（5/1357 患者），而使用安慰剂治疗的患者没有这一风险。在这些约 2200 名患者中，有 1 名使用盐酸托莫西汀胶囊的患者出现自杀企图。但在所有的试验中没有自杀事件发生。所有的事件均发生在 12 岁及以下的儿童、治疗的第一个月 内。在儿科患者中产生自杀观念风险的结论是否可以外推到长期使用中还不清楚。一个相似的分析在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗 ADHD 或抑郁症（MDD）患者中进行，并没有发现与盐酸托莫西汀胶囊使用相关的产生自杀观念或行为风险的增加。 所有使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者应该对其自杀倾向，临床症状的恶化以及异常的行为改变进行适当的监控和密切的观察，特别是在药物治疗的最初几个月，或在剂量改变时（减少或增加）。 使用盐酸托莫西汀胶囊治疗后，有报告下列症状：焦虑，激越，惊恐发作，失眠，易激惹，敌意，攻击行为，冲动，静坐不能（精神运动性不安），轻躁狂和躁狂。尽管这些症状的出现与自杀冲动出现之间没有因果关联，但这些症状可能预示自杀观念的出现。因此，应该对使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者出现这些症状进行观察。关注治疗过程中出现的变化，包括患者出现的可能自杀观念或出现自杀观念的先兆，特别是如果症状加重或突然发作，或患者出现现有症状外的症状时，可能需要停止药物的 使用。 接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者的家庭成员和护理人员应该警惕患者出现激越，易激惹，异常的行为改变，以及其他如上描述的症状和自杀观念的出现时对患者实施监控，并立即向医疗服务提供者报告这些症状。患者的家庭成员和护理人员应在日常生活中进行观测。 严重肝脏损伤 上市后报告显示盐酸托莫西汀能导致严重肝功能受损。尽管在有大约 6000 名患者参加的临床试验中并没有观察到发生肝功能受损的病例，但在上市后经验中报告了极罕见的被认为很可能或可能与使用本品有关的且有临床意义的肝损伤病例。已经报告罕见的肝功能衰竭病例，包括 1 例导致肝移植的病例。由于可能存在“报道不足”的问题，对于此类事件的发生率很难有精确的估计。已报告的肝功能受损病例多数发生在开始服用本品 120 天内，一些患者出现显著的肝酶升高 [>20 X 正常上限(ULN)]及黄疸伴胆红素水平显著升高(>2 X ULN)，并在停药后恢复。其中一名患者出现以肝酶升高达到 40 倍正常值上限 和黄疸伴胆红素升高达 12 倍正常值上限为显著特征的肝损伤，再次给药后发生相似情况，停药后的随访期内恢复正常，从而表明盐酸托莫西汀可能会导致肝损伤。这样的反应可能在开始治疗后几个月出现，但实验室指标可能在停药后数周内显示持续恶化。上述患者的肝功能均已恢复，没有进行肝移植。 在患者出现黄疸或其实验室检查结果显示肝功能受损时应停止使用盐酸托莫西汀，并不能重新用药。当患者出现肝功能障碍的最初症状和体征（如：瘙痒，尿色深，黄疸，右上腹压痛或难以解释的“流感样”症状）时应对其进行实验室检查以确定肝酶值。 严重的心血管事件 突然死亡和既往存在的心脏结构异常或其他严重的心脏问题 儿童和青少年—具有心脏结构异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年患者中已经报告服用盐酸托莫西汀常用剂量治疗相关的突然死亡。尽管一些严重的心脏问题增加突然死亡的风险，但是已知具有心脏结构异常、心肌症、严重的心率异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年患者一般不应该使用本品，这些情况可能更易增加托莫西汀对去甲肾上腺素的作用。 成人—服用常规剂量托莫西汀的成人 ADHD 患者已有报告出现突然死亡、卒中和心肌梗死。尽管托莫西汀在这些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相对于儿童，成人更可能具有严重的心脏结构异常、心肌症、严重的心率异常、冠状动脉疾病或其他严重心脏问题。具有临床显著的心脏异常的成年患者应该考虑不使用本品。 正在服用托莫西汀的患者应该评估心血管状况 考虑服用托莫西汀治疗的儿童、青少年或成人患者应该具有详细病史记录（包括猝死或心室性心律失常的家族病史检查）和进行体检以评价是否存在心脏疾病，如果发现（如心电图和超声心动图）这些疾病迹象，则需要进一步进行心脏评价。服用托莫西汀期间，出现压力性胸痛、不能解释的昏厥或其他可能表明心脏疾病的症状的患者应该及时进行心脏评价。 对血压和心率的影响 因为盐酸托莫西汀可使血压和心率增高，因此，患高血压、心动过速、心血管或脑血管疾病的患者使用时应注意。盐酸托莫西汀不应用于患有严重心脏或血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加，可能会使其病情恶化。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压以监测可能出现的具有临床意义的增加。 下表提供了出现下述情况的患者（儿童和成人）比例（短期、安慰剂对照临床试验）： 舒张期血压增加 ≥ 15 mmHg、收缩期血压增加 ≥ 20 mmHg、心率增加 ≥ 20bpma。 a 缩写：bpm = 次/分钟；DBP = 舒张期血压；HR = 心率；mmHg = 毫米汞柱；SBP = 收缩期血压 b 临床试验期间，所有时间点满足阈值要求的患者比例。 在儿科安慰剂对照注册研究中，相对于安慰剂组的 0％（0/934），在盐酸托莫西汀组心动过速不良事件的发生率为 0.3％（5/1597）。平均的心率增快在强代谢（EM）患者中为 5.0 次/分种，在弱代谢（PM）患者中为 9.4 次/分钟在一项明确了 EM/PM 状态的成人临床试验中，PM 患者的平均心率增加显著高于 EM 患者（11 次/分与 7.5 次/分）。在一些 PM 患者中心率影响具有临床意义。 在成人的安慰剂对照注册研究中，心动过速不良事件在安慰剂组为 0.5％（2/402），在盐酸托莫西汀治疗组为 1.5％（8/540）。 在一项明确了 EM/PM 状态的成人临床试验中，PM 患者中舒张期血压相对于基线的平均变化高于 EM 患者（4.21 与 2.13 mmHg），收缩期血压相对于基线的平均变化也高于 EM 患者（PM:2.75 与 EM:2.40 mmHg）。在一些 PM 患者中血压影响具有临床意义。 在使用盐酸托莫西汀的患者中有出现体位性低血压和晕厥的报道。在儿童和青少年临床研究中，接受盐酸托莫西汀的患者中有 0.2％（12/5596）出现体位性低血压，0.8％（46/5596）的患者出现晕厥。在短期儿童和青少年注册研究中，接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有 1.8％（6/340）出现体位性低血压症状，安慰剂组为 0.5％（1/207）。短期儿童和青少年安慰剂对照注册研究中未报道出现晕厥。使用盐酸托莫西汀应注意可能使患者出现低血压，或突然的心率或血压变化的相关情况。 出现新的精神病性或躁狂症状 之前没有精神疾病史或躁狂的儿童和青少年患者出现的给药相关精神疾病症状或躁狂症状（如幻觉、错觉或躁狂），可能由常规剂量的托莫西汀引起。如果发生这些症状，需考虑相关的原因并停药。在多项短期、安慰剂对照试验的汇总分析中，托莫西汀组患者中 0.2％（1939 名患者暴露于托莫西汀常规剂量几周后，4 名患者出现反应）出现这些症状，1056 名安慰剂组患者中没有出现这些症状。 筛选双相情感障碍患者 通常，应该给予治疗 ADHD 并伴有双相情感障碍的患者特别的关注，这是因为对于具有双相情感障碍风险的患者在治疗时可能会诱发混合型发作或躁狂发作。对于以上描述的任何一种症状是否代表这种转变还不得而知。然而，在开始接受盐酸托莫西汀胶囊治疗前，应该对伴随有抑郁症状的患者进行充分的筛查以确定患者是否具有发生双相情感障碍的风险。筛查包括：详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁的家族史。 攻击行为或敌意 应注意监察 ADHD 患者接受治疗后其攻击行为或敌意的出现或恶化。在儿童和青少年 ADHD 患者中容易观察到攻击行为或敌意。在儿科短期对照试验中，21/1308 名(1.6％)接受托莫西汀治疗的患者与 9/806 名(1.1％)接受安慰剂治疗的患者自发报告治疗后出现的敌意相关不良事件（总风险比例为 1.33[95％ 置信区间，0.67-2.64—没有统计学显著意义]）。在成人安慰剂对照临床试验中，6/1697 名(0.35％)接受托莫西汀治疗的患者与 4/1560 名(0.26％)接受安慰剂治疗的患者自发报告治疗后出现的敌意相关不良事件（总风险比例为 1.38[95％ 置信区间，0.39-4.88—没有统计学显著意义]）。尽管这一事件的报告并不是表明本品能够引起攻击行为或敌意的结论性证据，但在儿童、青少年和成人患者中进行的临床试验中，与安慰剂相比，托莫西汀组出现该事件的频率更高。 过敏事件 在服用盐酸托莫西汀的患者中，偶有报告过敏反应，包括过敏性反应、血管神经性水肿、荨麻疹和皮疹。 对排尿的影响 在成人 ADHD 对照研究中，接受托莫西汀治疗的患者中分别有 1.7％（9/540）出现尿潴 5.6％（30/540）出现排尿不畅，安慰剂组中分别为 0％（0/402）和 0.5％（2/402）。托莫西汀组中有 2 名出现尿潴留的成人患者退出研究，而安慰剂组没有。出现尿潴留和排尿不畅认为与托莫西汀有潜在的关联。 阴茎持续勃起症 服用本品的儿科和成人患者的上市后报告中，已经报告出现罕有的阴茎持续勃起症，定义为疼痛或非疼痛阴茎勃起持续超过 4 小时。在一些事件的跟进中，勃起症状在停用药物后解决。疑似的阴茎持续勃起症需要及时治疗。 对生长发育的影响 在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较从而总结出盐酸托莫西汀胶囊对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初的 9－12 个月的盐酸托莫西汀治疗之后，儿科患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达 3 年时，体重的增长开始回弹，平均增长 17.9 公斤，比根据基线数据的预计值高 0.5 公斤。身高方面，在经过 12 个月的治疗之后，身高的增长趋于稳定，治疗达 3 年时，患者身高平均增长 19.4 厘米，比根据基线数据预计值低 0.4 厘米。（见下图 1） 图 1：患者接受盐酸托莫西汀胶囊治疗 3 年期间平均体重和身高的百分比的经时曲线 这种生长模式大致相同，与患者接受治疗时的发育程度无关。尚未进入青春期的儿童患者（女孩 ≤ 8 岁，男孩 ≤ 9 岁）接受治疗三年后体重平均增长 2.1 公斤，身高平均增长 1.2 厘米，低于预计值；已经处于青春期（女孩 > 8 岁至 ≤ 13 岁，男孩 > 9 岁至 ≤ 14 岁）或青春期后期（女孩 > 13 岁，男孩 > 14 岁）的儿科患者接受治疗三年后体重和身高的平均增长值接近或超过预计值。 对于强代谢和弱代谢的患者（EMs，PMs），生长发育的模式相似。接受治疗 2 年后，弱代谢患者的体重和身高分别比预计值少 2.4 公斤和 1.1 厘米，强代谢患者的体重和身高分别比预计值少 0.2 公斤和 0.4 厘米。在短期对照试验中（9 周以内），接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者体重平均减少 0.4 公斤，身高平均增长 0.9 厘米，而接受安慰剂的患者体重平均增长 1.5 公斤，身高平均增长 1.1 厘米。在一项固定剂量对照试验中，对于对照组，0.5 mg/kg/日剂量组，1.2 mg/kg/日剂量组和 1.8 mg/kg/日剂量组，分别各有 1.3％，7.1％，19.3％ 和 29.1％ 的患者体重至少减少 3.5％。 在盐酸托莫西汀胶囊的治疗过程中应对患者的生长发育进行监测。 实验室检查 不需要常规实验室检查。 CYP2D6 代谢—服用盐酸托莫西汀后，相对于 CYP2D6 强代谢（EM）者，弱代谢（PM）者的 AUC 会高 10 倍，最大血浆浓度会高 5 倍。大约 7％ 的高加索人为 PM。实验室检查能够鉴定 CYP2D6 PM。在 PM 的血浆水平与给予 CYP2D6 强抑制剂后相近。在 PM 中高的血浆水平会导致服用盐酸托莫西汀后的不良反应率较高（见不良反应）。联合使用强 CYP2D6 抑制剂或已知的 CYP2D6 PM 患者用药 托莫西汀主要通过 CYP2D6 途径被代谢为 4-羟托莫西汀。当联合使用强 CYP2D6 抑制剂（如帕罗西汀，氟西汀和奎尼丁）或已知的 CYP2D6 PM 患者用药时，有必要调节盐酸托莫西汀的剂量(见用法用量和药物相互作用)。 特殊人群 肝功能不全者—与正常人群相比，伴中度（Child-Pugh Class B）（2 倍增高）和重度（Child-Pugh Class C）（4 倍增高）肝功能不全的 EM 患者,托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量。肾功能不全者—与正常人群相比，患终末期肾脏疾病的 EM 患者，具有较高的托莫西汀暴露量（约增高 65％），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏疾病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的 ADHD 患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。 性别—性别不影响托莫西汀的分布。种族—种族不影响托莫西汀的分布（除 PM 在高加索人中较普遍这一因素）。 伴有共病的患者 伴抽动障碍和 Tourette 综合征的 ADHD 患者—在一项 18 周双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为 7-17 岁的 148 名儿科患者，这些患者 DSM-IV 诊断为 ADHD 伴抽动障碍，其中大多数（80％）诊断为 Tourette 综合征（Tourette 综合征：116 名患者；慢性运动抽动障碍：29 名患者），可变剂量范围为 0.5-1.5 mg/kg/日（平均剂量 1.3 mg/kg/日）的托莫西汀与安慰剂相当。非劣效分析揭示托莫西汀没有加重这些患者的抽动，通过耶鲁综合抽动严重程度量表总分（YGTSS）确证这些患者的抽动情况。进入短期治疗阶段的 148 名患者中 103 名患者（69.6％）停止研究。托莫西汀组（76 名患者中的 38 名，50.0％）和安慰剂组（72 名患者中的 45 名，62.5％）停药的主要原因为缺乏疗效，多数患者于第 12 周停药。CGI-S ≥ 4 的患者第一次访视时符合“临床未应答”标准（CGI-S 与基线相同或增加）并进入托莫西汀开放阶段。已有上市后的抽动报告。伴焦虑症状和焦虑障碍的 ADHD 患者—在两项上市后、双盲、安慰剂对照试验中，已经证实 ADHD 并存焦虑障碍的患者服用本品没有加重焦虑。 在一项 12 周双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为 8-17 岁的 176 名患者，这些患者符合 ADHD 的 DSM-IV 诊断标准以及具有单独焦虑障碍、广泛性焦虑障碍或社交恐惧症中至少一种焦虑障碍。2 周双盲安慰剂导入期后，本品起始剂量为 0.8 mg/kg/日，增加至目标剂量 1.2 mg/kg/日（中位剂量为 1.30 mg/kg/日±0.29 mg/kg/日）。托莫西汀没有加重这些患者的焦虑症状，通过儿童焦虑量表（PARS）确证这些患者的焦虑情况。在完成双盲安慰剂导入期的 158 名患者中，26 名（16％）患者停止研究。 在另外一项 16 周、双盲、安慰剂对照试验中随机入组年龄为 18-65 岁的 442 名患者，这些患者符合成人 ADHD 的 DSM-IV 诊断标准以及社交恐惧症（23％ 患者具有广泛性焦虑障碍）。2 周双盲安慰剂导入期后，本品起始剂量为 40 mg/日，增加至目标剂量 100 mg/日（中位剂量为 83 mg/日±19.5 mg/日）。托莫西汀没有加重这些患者的焦虑症状，通过社交焦虑量表（LSAS）确证这些患者的焦虑情况。在完成双盲安慰剂导入期的 413 名患者中，149 名 （36.1％）患者停止研究。已有上市后焦虑报告。 患者须知 患者首次接受盐酸托莫西汀进行治疗及随后每次开具处方时应该在医务人员指导下阅读药物指南。 医生或其他医疗保健专业人员应该把有关使用盐酸托莫西汀治疗的利益和风险告知患者以及他们的家属和护理人员，同时应该对药物的适当使用提供咨询。患者有权讨论药物指南上的内容并获得任何问题的答案。 如果在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗过程中发生以下问题，医生应该对患者给予建议并引起警惕。 自杀的风险—应该鼓励患者，患者家属和护理人员警惕以下症状的出现：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击行为、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂、躁狂、其他异常的行为改变、抑郁以及自杀观念，特别是在盐酸托莫西汀胶囊治疗的初期以及剂量调整的阶段。建议患者家属和护理人员每天都对这些症状的出现进行观察，这是由于症状的改变可能是突然发作的。这些症状应该向患者的医生或医疗保健专业人员进行报告，特别是当这些症状很严重，突然发作，或不属于患者目前症状的一部分时。这些症 状可能与自杀观念和行为有关，并表明需要对患者进行非常密切的监控以及药物治疗的改变。 严重肝损伤—患者在开始接受盐酸托莫西汀进行治疗时应该被告知在极少数情况下可能发生肝损伤。应建议患者在出现瘙痒，尿色深，黄疸，右上腹压痛或无法解释的“流感样”症状时立即联系医生。 攻击性和敌意—患者应被告知在注意到攻击或敌意增加时应立即通知医生。 阴茎持续勃起症—服用本品的儿科和成人患者已经报告出现罕有的阴茎持续勃起症，定义为疼痛或非疼痛阴茎勃起持续超过 4 小时。应该通知儿童患者的父母或监护人以及成人患者阴茎持续勃起症需要及时治疗。眼睛刺激—盐酸托莫西汀是一种眼睛刺激物。盐酸托莫西汀胶囊不应被打开。如果胶 囊的内容物与眼睛接触，立即用水冲洗并咨询相关医学专业人士，手或受污染的体表应该尽快清洗。 药物相互作用—如果患者正在服用或计划服用任何处方或非处方药物、膳食补充剂或草药，应向医生咨询。 食物—盐酸托莫西汀可与食物同服或单独服用。 漏服—如果患者漏服一次，应尽快补服；但在 24 小时内，用量不应超过盐酸托莫西汀全天（24 小时）的处方量。 对精神运动的影响—患者需小心驾驶汽车或操作危险的机器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影响
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