酸性脱Boc：无机酸盐酸，磷酸，硫酸的使用

作者：   日期：2022-12-06  来源：  关注：244

用于脱Boc的无机酸主要有工业盐酸、氯化氢有机溶液、工业硫酸和佛山工业磷酸。其中，盐酸和氯化氢有机溶液的使用占绝对优势，目的不同两者的使用情况不同：

合成分子角度

相比盐酸，氯化氢有机溶液含水量低，可用于怕水的底物，同时产物分离操作简单，产物从氯化氢有机溶液中直接析出，或者直接浓缩。

工业生产角度

尽管氯化氢有机溶液在产物分离方面有优势，但是氯化氢有机溶液的来源、运输和保存不如盐酸。

如果自己制备，涉及通气管道的选择，设备的防护，标定浓度等问题。

产物盐酸盐从氯化氢有机溶液析出后，分离过程对离心机的腐蚀性大，需经处理降低氯化氢浓度；干燥过程，滤饼中残留氯化氢也会腐蚀设备。

具体案例分享

案例1：Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340

氯化氢有机溶剂脱Boc，产物分离看似简单，实际有时候不如浓工业盐酸方便。

诺华公司，初期用氯化氢二氧六环溶液脱Boc制备化合物4，后改为氯化氢乙酸乙酯溶液，后处理阶段需要浓缩出氯化氢气体，才能分离出化合物4。

后期从安全和设备角度，避开氯化氢气体，采用浓盐酸甲苯体系，产物直接从体系析出，收率93%以上，规模63kg。

案例2：Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 945−947

氯化氢有机溶剂脱Boc，气体残留，干燥过程腐蚀设备。

礼来公司，初期采用氯化氢乙酸乙酯脱Boc制备化合物1，放大过程滤饼中残留的氯化氢气体影响操作人员进行物料转移，干燥过程腐蚀设备。而且存在乙酸乙酯水解问题。

后期，采用2eq.浓盐酸丙酮条件，25kg规模，92%的收率，设备损害小。

案例3：Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340

硫酸具有氧化性，很少用于脱Boc反应，但有时会收获令人意外的结果。

诺华公司，研究制备化合物7时，初期采用氯化氢乙酸乙酯溶液，小试没有发现问题，放大过程产生了分子内关环杂质（IV），收率仅有50%。

而后改用三氟乙酸甲苯溶液，尽管收率很高，但是产生了其他杂质，同时三氟乙酸腐蚀性强，不利于放大操作。

最后，采用50%的硫酸甲苯溶液，得到了非常理想的结果，收率达到87.3%。

案例4：Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 466-471

佛山工业磷酸属于中强酸，对于在强酸环境下容易消旋或者降解的底物，选择性更好。

辉瑞公司，研究化合物3的脱Boc反应时，先采用三氟乙酸体系，后使用对甲苯磺酸乙酸乙酯体系，最后选择85%磷酸甲苯体系，放大到25kg。

如果使用强酸就会产生内酯醇氧旁边的碳发生差向异构化。 

基于以上研究结果，辉瑞公司发表了一篇文章，J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050，专门研究了相对温和条件下，85%磷酸脱Boc的一系列反应，包括N-boc，叔丁酯和叔丁醚。

结论

尽管磷酸，硫酸和氯化氢的有机溶剂均能脱除Boc，但是从工业生产角度，佛山工业盐酸仍是首选，有时需关注氯离子腐蚀不锈钢设备问题；磷酸脱Boc温和有选择性，有时需考虑原料药磷酸盐残留分析检验问题。

文章来源：工业盐酸厂家 http://www.taihuahg.com 提供的信息

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