肢端黑色素瘤的早期发现：临床、皮肤镜、组织病理学表现和分子特征的综述

诊断

早期AM的诊断具有挑战性，需要结合临床、组织病理学、皮肤镜表现和分子发现。

临床表现

处于早期放射状生长阶段的AM表现为不对称的褐色斑点或斑片，其边界不规则且色素沉着不一[19]。Saida等人在1990年提出了早期检测足底恶性黑色素瘤的临床指南，其中包括年龄大于50岁和皮损直径不小于7mm或更多危险因素[20]。

尚未系统地探讨AM的ABCDE（不对称形状、边界、颜色、直径、演变）标准用于黑素细胞皮损。已经提出了首字母缩略词CUBED（有色、不明确诊断、出血、皮损扩大、延迟愈合）方法以帮助临床医生专门评估足部或指（趾）甲单元的可疑皮损[21]。其包括存在诊断不明确（Uncertain, U）且扩大（Enlarged, E）或因延迟愈合（Delayed, D）而恶化的有色皮损（Colored, C）或出血性皮损（Bleeding, B）。这些特征中有2个或以上表明需要进一步评估并转诊至专家处进行进一步诊断。但是，首字母缩略词方法的局限性包括缺乏特定的形态学标准。此外，没有进一步的研究可以验证该首字母缩略词方法在临床环境中的实用性。

皮肤镜特征

皮肤镜检查已被广泛用作皮肤色素性皮损的辅助视觉评估工具。AMs可以表现出独特的皮肤镜模式，包括皮脊平行模式（Parallel ridge pattern, PRP）和不规则弥漫性色素沉着[22,23]。相反，肢端黑素细胞痣的皮肤镜模式包括皮沟平行模式、网格样模式和纤维样模式。超过75％的良性肢端皮损表现出这些主要模式之一[24]。与获得性肢端色素痣相比，先天性肢端色素痣更大且更不对称，更有可能呈现蓝灰色或小球状[25]。

PRP是AM早期皮损的主要皮肤镜表现模式（图1）[26,27]。皮脊上带状色素沉着在早期皮损中表现为广泛分布的浅棕色色素沉着，在较晚期阶段则为更集中的深褐色到黑色色素沉着[24]。PRP还可以在非典型足部黑色素病（Atypical melanosis of the foot, AMF）或非典型黑素细胞增生皮损中观察到，这是指进展缓慢和组织病理学异型性轻微的较大非典型色素性皮损[28-31]。后来的连续活检研究表明，AMF皮损由原位病变发展为明显的AM[32,33]。因此，AMF现在已被认为是原位AM的早期阶段[32-35]。我们已经证明，某些ALMs在放射生长期较长的情况下进展缓慢[9,36]。因此，对于肢端皮肤上具有不规则边界且生长缓慢的色素性皮损需要仔细的临床和病理学评估。

PRP在AMF的皮肤镜检查中的表现表明，皮肤镜表现可能早于原位AM的组织病理学改变。但是，据报道，在皮肤镜检查中有良性皮损表现为PRP，包括药物引起的肢端色素沉着、角层下出血以及Peutz-Jeghers综合征和Laugier-Hunziker综合征的雀斑样皮损[37]。结合其他皮肤病学表现和临床病史可有助于鉴别这些疾病与AM。

我们最近报道，原位AM与那些浸润性AMs的皮肤镜表现不同，原位皮损出现特定颜色（红色、蓝色和白色）与特定模式（非典型的血管模式、蓝白幕和溃疡）的频率更少[38]。这些观察结果可能有助于在对皮损进行组织病理学评估之前预测原位皮损与浸润性病变。

BRAAFF算法。由于某些AMs在皮肤镜检查中未显示PRP，因此提出了BRAAFF算法以提高皮肤镜检查诊断AM的准确性[42]。评分系统由4种阳性模式组成，包括不规则污斑（1分）、PRP（3分）、结构的不对称性（1分）和颜色的不对称性（1分）。评分系统还包含两个阴性特征：皮沟平行模式（-1分）和纤维样模式（-1分）。总评分为1或更高的任何皮损均应进一步评估以诊断AM。报道该算法的敏感性和特异性分别为93.1％和86.7％。与三步算法的显著差异是，该算法包含污斑和不对称性以及不包括皮损大小。

组织病理学综述

尽管确定侵袭性AM的诊断难度较小，但是诊断具有细微组织病理学特征的AM早期皮损可能具有挑战性。切取活检是分析诊断黑素细胞皮损的标准，但由于其面积较大且肢端皮肤松弛度有限，因此并未常规选择用于AM。由于在肢端皮肤上的多余储存皮肤有限，中等大小的缺损通常不能基本闭合。因此，切开活检或钻取活检通常是首选诊断方法。手掌和足底皮肤具有独特的皮肤纹理模式，由皮沟和皮脊组成。对 手掌和足底的黑素细胞皮损切成与皮脊和皮沟垂直部分的判读有助于评估黑素细胞的分布 [43]。因此，当进行切开活检时最好使切口垂直于皮纹。而进行钻取活检时，我们建议对较大皮损进行多次钻取活检，以充分研究病理变化。活检标本应包括色素最多的区域，该区域可能有最典型的特征。当病理结果与临床表现不一致时，应谨慎考虑进一步活检或密切随访[44,45]。

有一些组织学和细胞学特征可以帮助早期ALM的诊断[46]。被评估的肢端黑素细胞皮损的组织学特征包括：（1）黑素细胞单独或成巢增生的趋势；（2）黑素细胞的分布；（3）黑素细胞扩散到表皮上层。评估的细胞学特征包括：（1）黑素细胞大小；（2）黑素细胞形态；（3）染色深浅。除了研究组织学和细胞学特征外，还应评估乳头状真皮中的炎症变化（表I和图1）。

图1.原位肢端雀斑样黑色素瘤。A，足底部不规则的褐色到黑色色素斑片。B，皮肤镜检查显示出色素不对称分布的皮脊平行模式。C，组织病理学结果显示，乳头状真皮中淋巴细胞浸润及散在黑素细胞增生。（C，苏木精-伊红染色；放大倍数×400。）

表I.肢端色素痣与肢端黑色素瘤的组织病理学表现

在评估细胞异型性和染色深浅时，应比较黑素细胞和角质形成细胞核的特征。当黑素细胞核深染且大于角质形成细胞时，应考虑诊断原位黑色素瘤[46]。除了粗大的、伸长的和不均一的树突外，成角的和垂直排列的细胞核也提示恶性。可以在AM中（包括在原位皮损中）观察到具有粗大的或伸长的树突的黑素细胞到达表皮浅层，并且在基底角质形成细胞周围形成形成网状结构的树突[47]。但是，在超过三分之一的良性肢端色素痣中也可以观察到佩吉特样（pagetoid）扩散[48,49]。称它们为具有表皮内细胞上移的肢端黑素细胞痣（Melanocytic acral nevi with intra epidermal ascent of cells, MANIAC）[49]。因此，佩吉特样黑素细胞的唯一存在不足以诊断原位AM。在良性肢端色素痣中，在基底层上黑素细胞中通常不能观察到细胞学上的异型性。此外，背景黑色素细胞巢比单一增生更多。在AM中，佩吉特样黑素细胞可能表现出核质比和/或树突状或多形形态增加，并可能有深染的核。

AM中组织学异型性的最早征象之一是黑素细胞作为单个单元的扩散增生。当单个细胞合并时，所形成的巢往往表现出大小变化、粘连性差和缺乏边界限制[46]。在嵴深部中间的孤立性黑素细胞优先增生可能是诊断早期AM的有用线索[50]。色素在角质层中的分布也有助于AM的诊断：在良性色素痣中，色素优先位于代表皮沟的垂直柱上。但是，在黑色素瘤的情况下，色素多见于角质层的汇合区域[46]。

炎性细胞浸润的存在，特别是淋巴细胞的浸润，更有利于诊断原位AM而并非良性肢端色素痣。良性肢端色素痣中通常无真皮炎症[51]。因此，真皮炎症可能是诊断AM的线索[48]。出现炎症可能与致癌异型黑素细胞的免疫原性有关。

黑素细胞的免疫组织化学标记包括homatropine methylbromide 45、melan-A和S-100，这些有助于ALM的诊断。Homatropine methylbromide 45染色在嵴深部中间的孤立性黑素细胞中阳性提示早期AM[50]。

分子发现

Sauter等人的研究结果涉及细胞周期蛋白D1（Cyclin D1, CCND1），其是黑色素瘤的一种癌基因[52]。在AM中检测到其扩增的频率要高于其他类型的CM。如荧光原位杂交（Fluorescence in situhybridization, FISH）所检测， CCND1 在增生性黑素细胞中的过度表达可在AM的早期放射生长期得到确认 [53]。 CCND1 的异常扩增也可以在AM皮损周围孤立的看似普通的黑素细胞中检测到 [54,55]。

4-探针FISH检测法可用于诊断AM[56-58]。4色FISH检测的靶标为6p25（ras反应元件结合蛋白1基因[Ras responsive element binding protein 1, RREB1]）、6号染色体基因的着丝粒（Centromere of chromosome 6 gene, CEP6）、6q23（v-myb禽类成纤维细胞病病毒致癌基因同源基因[V-myb avian myeloblastosis viral oncogene homolog gene, MYB]）和11q13（细胞周期蛋白D1 [Cyclin D1, CCND1]）。可以考虑对有轻微和不确定结果的皮损进行测定。最近的一项研究报道，在80％（5例中有4例）的具有PRP模式的原位AM中检测阳性，在80％（5例中有4例）的有PRP模式但没有足够的组织病理学改变且不确定病例中检测阳性和在20％（5例中有1例）的有良性皮肤镜模式的交界痣病例中检测阳性。结果表明，当存在典型PRP且无诊断性组织学发现时，FISH的应用可能会增加早期原位AM的诊断准确性[57]。

在4色FISH检测中添加其他基因改变可增加该分析的灵敏度，同时保持其原有灵敏度[56,58]。在29.4％的AMs中端粒酶逆转录酶基因（Telomerase reversetranase gene, TERT）和极光激酶A基因（Aurora kinase A gene, AURKA）的拷贝数增加，并且与传统的4色FISH检测法相比，评估这些基因的扩增将检测的灵敏度从85.3％提高到97％[58]。将针对8q24（v-myc禽类骨髓瘤病病毒致癌基因同源基因[V-myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog gene, MYC]）、9p21（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A基因[Cyclin dependent kinase inhibitor 2A gene, CDKN2A]）和 CEP9 （Centromere 9, 着丝粒9）的3-探针FISH检测法增加到4色FISH检测法使灵敏度从70.5％提高到88.6％ [56]。

基因突变。黑素瘤全基因组测序的生物信息学数据显示，与其他亚型CM相比，AMs和粘膜黑色素瘤具有更低的突变负担和更高的结构变异性[59]。在AM和其他亚型中B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶基因（B-Raf protooncogene, BRAF），NRAS原癌基因，GTPase基因（NRAS proto-oncogene, NRAS）和神经纤维蛋白1基因（Neurofibromin 1 gene, NF1）发生了显著突变[59]。 BRAF 的突变范围在3.6％至33.3％之间， NRAS 的突变范围在3％至47％之间 [60]。KIT原癌基因受体酪氨酸激酶基因（ KIT ）突变在AM中也很常见，突变范围介于2.9％和23％之间 [59,61-65]。KIT突变与晚期Clark水平有关，并经常与血小板衍生生长因子受体α基因（Platelet derived growth factorreceptor alpha gene, PDGFRA）共同扩增[59,61]。

由于减少了手掌皮肤暴露于紫外线的影响，人们推测不同的非紫外线介导的改变在AM的发病机理中起着重要作用。最近的一项研究表明，肢端背侧皮肤上的黑色素瘤表现出与掌侧或指（趾）端黑色素瘤不同的分子发现。特别是，相比肢端背侧皮损，在掌侧或指（趾）端AMs中， BRAF 突变的发生率更低 [63]。

TERT启动子在AM中的突变频率为6％至9％之间[61,66,67]。在34例患者中总共发现41％的 TERT 突变；随后的体外发现证明了TERT抑制剂对AM细胞的细胞毒性作用。尽管针对特定遗传突变的新疗法的开发前景广阔，但尚未充分阐明遗传信息在建立早期AM诊断中的实用性。

结论

尽管ALM的诊断标准是组织病理学分析，但结合ALM的临床表现和皮肤镜特征可提高诊断的准确性（图2）。免疫组织化学研究和分子检测可以帮助区分早期AMs和良性肢端皮损。了解和结合这些特征可以减少误诊并更早期发现AM。未来研究将早期AM的组织病理学和分子发现与临床表现和皮肤镜模式联系起来，将进一步帮助医生进行早期诊断。

图2.我们提出的用于管理肢端黑素细胞皮损的算法。FISH，荧光原位杂交；LLP，网格样模式；PFP，皮沟平行模式；RFP，纤维样模式。

https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.01.081

该翻译由中国译者负责并由中文版团队及富博思负责修订。Elsevier不对翻译承担任何责任。尽管翻译过程十分仔细，但读者必须始终依靠自己的经验和知识来评估和应用本出版物中的所有信息，并始终使用原始来源对其进行检查。对于使用本出版物中的任何信息和 / 或任何错误、遗漏或不准确信息（无论出于疏忽或其他原因造成的）后产生的后果，译者、中文版团队及富博思不承担任何责任。 返回搜狐，查看更多