基于眼底照相的糖尿病视网膜病变人工智能筛查系统应用指南

糖尿病是影响人类健康和生活质量的常见慢性疾病，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)的研究报告显示，世界范围内有4.25亿成年人患有各种类型糖尿病。中国糖尿病患者人数约有1.1亿，其中20～79岁未诊断的人数约为6 100万，未诊断率高达53.6%[1]。73.2%的糖尿病患者在其生存过程中会出现各种组织损伤[2]，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是常见的并发症之一。中国糖尿病患者中DR患病率为18.45%[3]，微血管瘤、视网膜毛细血管出血和渗出、视网膜水肿、新生血管生成及纤维增生、牵拉性视网膜脱离是DR的主要病理改变，DR是成年人致盲的首要原因[4]。

眼底筛查对DR可做到早期发现、定性评估和分析、及时干预，对于保留患者视功能、提高患者生活质量、降低DR医疗负担具有重要意义。国际糖尿病防治促进项目(Better Diabetes Care International，BDCI)、标准化代谢性疾病管理中心(Metabolic Management Center，MMC)、DR防控中心、中国微循环学会、全国防盲技术指导组及健康快车等国际和区域、地方单位积极主导开展了一系列DR筛查及防治项目(表1)，但中国DR主动筛查率仍不足20%[5]。

中国DR筛查情况

中国DR筛查情况

注：DR：糖尿病视网膜病变；*：此研究为50岁以上农村人口DR患病率；－：未交代

DR筛查率不高一方面与患者文化程度、疾病认知等因素有关，另一方面与我国眼科医疗资源分布不均有关，尤其是基层医疗机构缺乏专业的眼底病专科医生来承担筛查工作。目前，国内已有多家依托于地区的高水平眼科医疗机构的眼科读片中心，依靠计算机网络及云端传输为DR远程诊疗提供技术支持。然而，由于目前读片中心阅片医生工作量大而难以做到大范围覆盖，工作强度大也导致阅片结果反馈不及时和漏诊率、误诊率升高[10]。

人工智能(artificial Intelligence，AI)是指由人类创造的用于模拟、延伸和扩展人类思维特征的方法和技术系统。近年来随着卷积神经网络、对抗神经网络、支持向量机等AI算法的不断完善，基于医疗大数据的AI辅助诊疗决策技术日趋成熟，尤其是医学影像识别技术可通过对既得的海量影像学资料进行学习，在短期内获得对图像的自动诊断分析能力，判断过程和结果比普通医生更客观、更准确性和高效。斯坦福大学联合研究团队于2017年在Nature上发布了针对皮肤癌的AI算法，准确率可达91%以上[11]。对于DR的筛查，多种AI算法也显示出高准确率，灵敏度和特异度均可达90%以上(表2)[12,13,14,15]，美国卫生监管机构食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已于2018年4月批准了世界上第一款人工智能医疗设备IDx-DR用于检测DR，AI诊断系统的出现不仅缓解了眼科医生和阅片医生的工作压力，也在一定程度上弥补了眼科医疗资源分布不均的不足，给医学诊疗模式的变革带来重大影响。

代表性DR诊断算法研究

代表性DR诊断算法研究

注：DR：糖尿病视网膜病变；AUC：曲线下面积；*：作者在统计时分别使用了2个不同的风险阈值作为评判标准；－：数据缺失

但是目前AI筛查系统由于数据来源、算法学习模型、临床准确性评价标准等方面存在多样性，尚未建立统一标准，限制了AI诊断系统在临床实践中的广泛应用[16,17]，本指南旨在就基于AI的DR诊断筛查平台及临床应用中所涉及的硬件设备要求、数据采集规范、数据库建立标准、算法评价、AI临床应用要求及流程等方面为AI系统使用机构提供参考性意见，以期规范AI诊断系统在DR早期筛查和辅助诊断中的科学应用，推动我国DR诊疗水平的整体性提升。

训练集的彩色眼底照片来自不少于2家医疗机构。训练图片数据集的来源可包含网上公开数据集(如学术论文公开数据集、各种比赛竞赛数据集等)，但必须符合2.2的训练集标注办法，不符合的必须按照2.2的训练集标注办法重新标注；训练集数据的获取须经相关单位的伦理审查委员会批准。

训练集由不少于3名数据标注员"背靠背"标注，采用多数同意规则，对于同一图片。标注员须具备眼科专业中级以上职称，并需要取得相应资质评估方可参与标注。单视野图片中，对于每张彩色眼底照片，标注医生需要按DR的临床诊断标准，对整张彩色眼底照片是否具有DR阳性体征进行判定。双视野图片中，标注医生需要对单眼的2张彩色眼底照片进行综合判断。若判为具有阳性体征，医生须在彩色眼底照片中至少给出1处DR阳性体征的边框中心坐标，作为转诊的判断依据；医生标注时只针对单侧彩色眼底照片，不针对同一患者的双侧彩色眼底照片。

按我国DR临床诊疗指南(2014年)判定的I期及以上级别DR，单视野每级不少于1 000张图像，双视野每级不少于1 000对黄斑/视盘中心图像；此外，训练集还需包含不少于500张/对不合并DR的其他眼底疾病图像以及500张/对不可判读低质量彩色眼底照片。

若最终AI筛查系统部署不指定适用机型，则训练集彩色眼底照片需要来自至少5种以上不同品牌的眼底相机，每种品牌相机DR每级不少于200张/对；建议每级别彩色眼底照片数量按性别比例应均衡；建议每级别年龄分布时65岁以上不超过80%；95%以上彩色眼底照片来源于黄种人。

标准测试集需符合国家或行业组织标准。标准测试集单视野库包含5 000张彩色眼底照片，Ⅰ期及以上级别DR合计不少于2 500张图像；标准测试集双视野库包含5 000对彩色眼底照片，Ⅰ期及以上级别DR合计不少于2 500对图像；测试集中无DR彩色眼底照片中包含不合并DR的其他眼底疾病图像500张/对；在测试集上根据AI筛查系统是否指定适用机型来验证测试。

算法模型的指标以单眼图像衡量。若算法适配为单视野，则使用单视野库，每张图为1例；若算法适配双视野，则使用双视野库，每侧眼底的1对图像为1例。

在标准测试集中按DR分期分层随机抽取2 000张/对图像；对于此2 000张/对图像，算法须提供符合临床标准描述的转诊意见(阴性/阳性)，以及1个0～1的预测值以构造受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)。

双视野测试时，标准测试集可提供与双视野原图相应的配准和拼接信息供参考。相关指标计算方式如下：

ROC曲线及曲线下面积(area under the curve，AUC)∶在0～1以0.01为间隔取阈值，与预测值相比较，得到与每个阈值对应的(灵敏度、特异度)数对，并以1－特异度为横轴，灵敏度为纵轴制作ROC曲线，之后计算AUC值。

可重复性：(1)同病例多次拍照可重复性　额外选取不少于100例病例(一侧眼计作1个病例)，在其限定的1种或多种机型上(注：不限定机型产品则由临床试验承担单位和检验机构指定机型)随机拍摄不少于3次，以这几组结果的Fleiss' kappa作为可重复性度量。(2)同病例单次拍照算法可重复性　对于抽取的2 000张标准测试集中的图像进行9组随机基本变换(小于原图边长5%的裁剪、左右翻转、小于15°旋转)，在此9组图像集上分别给出算法的转诊意见。加上未变换的第1组结果，以这10组结果的Fleiss' kappa作为可重复性度量。

小样本数据或零数据AI算法需经过国家认可标准数据库验证或临床多中心研究验证后达到算法模型指标后方可考虑落地应用。

离线版AI系统可安装在计算机端及移动电子设备上，不依赖于网络而实现对输入的彩色眼底照片进行DR的智能筛查辅助诊断，并生成报告。对硬件和网络要求较低，且不依赖网络传输，反馈速度快，但无法通过云端进行远程读片确认，故需在具有相应诊疗资质的眼科医生指导下使用。离线版本为应用单位必备版本。离线版AI系统在输入彩色眼底照片至输出筛查结果的时间应控制在1 min以内。

在线版AI系统适用于有一定网络使用条件的单位，通过实时将彩色眼底照片上传至云端，在云端进行智能筛查辅助诊断，并将报告反馈供下载确认。在线版本对硬件设备和网络传输速度等方面要求较高，同时可经过远程阅片中心实时核查，具有更强的时效性和操控性。在线版AI系统应在彩色眼底照片上传5 min内得到反馈的筛查结果。

本AI筛查标准建议使用半自动或全自动免扩瞳平面彩色眼底相机。各项指标参数应遵循如下要求：(1)视野范围　使用单视野时水平方向大于50°，垂直方向大于50°；使用双视野时每个视野水平方向不小于45°，垂直方向不小于45°；(2)解析度　视野范围内最小解析度不小于30 lp/mm；(3)患者屈光不正补偿的调焦范围　不小于±15 D；(4)固视点　眼底相机的内置固视点至少可以调节至3个位置，分别对应以视盘为视野中心、以黄斑中心为视野中心、以视盘和黄斑连线的中点为视野中心的位置；(5)可拍摄的最小瞳孔半径　不大于3.3 mm；(6)图像存储　支持无损压缩的TIFF格式或无损压缩的PNG格式，支持压缩JPG格式。

国际DR分级标准中以45°眼底照相机拍摄"DR早期治疗研究组"(Early Treatment of Diabetic Retiopathy Study，ETDRS)制定的7张图的彩色眼底照片或检眼镜检查对DR进行诊断和分级，但此拍摄方法工作量大，对拍摄技术要求高，且图像数据量大，储存和分析难度大，不适用于大规模筛查。目前DR筛查彩色眼底照片拍摄多采用后极部单视野或双视野拍摄法[18]。

(1)单视野拍摄法　以黄斑和视盘连线的中点为拍摄视野的中心，成像至少涵盖60°视网膜区域。(2)双视野拍摄法　视野1以黄斑中心凹为拍摄视野的中心，成像至少涵盖45°视网膜区域；视野2以视盘为拍摄视野的中心，成像至少涵盖45°视网膜区域(图1)。

每个受检眼拍摄至少1组可供AI系统分析和医师阅片的图像并保存，图像需达到以下质量要求：(1)除纤维增生膜、视网膜前出血、玻璃体积血等DR相关体征外，图中90%的血管可以辨认；(2)主要眼底结构位置正确，使用单视野图像筛查时，图像视野范围水平与垂直方向均不小于50°，黄斑中心凹距离图的边缘超过2个视盘直径，视盘距离图的边缘超过2个视盘直径；使用双视野图像时，每个视野水平与垂直方向均不小于45°，黄斑区图像要求黄斑中心凹距离图像中心