一叶知因丨基因科普之Oncogene

世界卫生组织对于癌症的定义是：癌症是一种基因病，它包括一大类能影响身体各部位的疾病。癌症的重要特点是能快速产生扩散异常的细胞（即癌细胞）；这些细胞不受正常的界限控制，能够侵入其它部位（即转移），而后者正是导致癌症患者死亡的主要原因。

致癌基因

既然肿瘤细胞的异常是由其基因突变引起的，那么致癌基因应当具有以下特点：

1） 基因在癌症的发展过程中产生了突变；

2） 基因的突变导致了细胞状态的异常，如细胞形状的改变、细胞生长不受控制等；

3） 与病毒的外源性不同，致癌基因应该是细胞内源性的。

抑癌基因

肿瘤的发展是一个多级的进程，正常的细胞在形成恶性肿瘤前要经过一系列中间的过渡阶段，而一个致癌基因的突变一般不足以引起这样的变化。于是人们建立了肿瘤的多极化发生模型，认为一种肿瘤细胞带有两种或更多突变的致癌基因，它们在肿瘤发展的不同阶段被激活，同时使人们认识到在肿瘤发生中的另一类重要突变靶点就是抑癌基因（这些基因阻止癌症的发生）。抑癌基因的失活加上致癌基因的激活共同导致了细胞的癌变，最终形成肿瘤。

如果把正常细胞比喻为一辆驶向肿瘤的汽车，致癌基因就相当于油门，而抑癌基因则相当于刹车。当致癌基因突变激活时，细胞加速癌变，类似于加了油门的汽车；而当抑癌基因突变失活时，就不能抑制细胞癌变，类似于刹车失灵的汽车。致癌基因激活加上抑癌基因失活，类似于加了油门且刹车失灵的汽车，结果就是快速地向着癌变的终点驶去。

DNA损伤修复基因

前面说到，肿瘤细胞的异常是由基因突变引起的。事实上，在一代细胞中，发生突变的概率是很低的；加上细胞癌变需要致癌基因和抑癌基因等多次突变的发生，那么肿瘤发生的概率就更低了。

癌症二次打击学说

遗传性的肿瘤就是由于已经带有一次突变的基因，相当于减少了一个肿瘤发生的障碍，因而大大增加了肿瘤发生的概率。而除此之外，还有另一种方式会加速肿瘤发生的进程：即增加突变频率！

着色性干皮病（XP）就是一种通过增加突变频率来增加患癌概率的疾病。XP患者对紫外辐射非常敏感，在照射部位很容易引发皮肤癌。

原因在于：紫外辐射会造成皮肤细胞的DNA损伤，在正常人中，这类损伤能够被一类DNA修复蛋白修复；而XP患者的这类蛋白带有缺陷，因此无法修复紫外辐射造成的DNA损伤，从而大大增加了细胞的突变频率。由此，人们发现了另一类与肿瘤形成有关的基因：DNA损伤修复基因。DNA损伤修复基因理论上是既非致癌基因，也非抑癌基因，是另一类肿瘤相关基因，但是有些DDR基因有时也会将其归到抑癌基因中，比如BRCA1/2，TP53，MMR等，有些DDR基因则不属于抑癌基因。

正常的DNA损伤修复系统能修复多种DNA损伤，包括环境中的诱变剂和致癌物引起的损伤。如果这些基因突变引起功能丧失，DNA修复就不能正常进行，损伤的DNA在复制时会成倍地增加突变率，使得致癌基因或抑癌基因的突变得到累积，从而加速了肿瘤的形成。

1、致癌基因，这类基因本身的功能多与细胞生长信号通路有关，突变导致它们的蛋白产物失活或激活，刺激细胞不受控制地生长癌变；

2、抑癌基因，这类基因本身的功能通常是保持细胞周期中复制的准确性，通常需要两个等位基因都突变才会失去对癌症的抑制；

3、DNA损伤修复基因，这类基因能够修复多种DNA损伤，当其突变时，会失去对DNA的修复功能，大大增加包括致癌基因和抑癌基因在内的基因突变率，从而加速癌症的形成。（与抑癌基因有部分一样）