中科大刘世勇团队：用于化学动力学疗法的高分子纳米载体研究进展

  细胞内环境失衡将导致细胞功能异常与疾病, 如氧化应激水平升高是肿瘤细胞的一个典型标志. 近年来, 构建针对肿瘤细胞内源性氧化应激响应的高分子纳米载体受到了广泛关注, 然而这些纳米载体普遍存在对内源性氧化应激响应灵敏度不足等问题. 鉴于高浓度的氧化应激可以直接诱导细胞死亡, 利用高分子纳米载体递送活性氧产生剂或胞内抗氧化系统的抑制剂可以破环胞内的氧化还原平衡, 放大肿瘤细胞内氧化应激和诱导肿瘤细胞死亡. 中国科学技术大学高分子科学与工程系刘世勇团队在《中国科学：化学》发文，简要介绍了利用不同策略构建智能纳米载体放大肿瘤细胞内氧化应激实现化学动力学疗法. 这一新兴的治疗手段不仅能够直接杀灭肿瘤细胞, 还可以与其他肿瘤治疗策略(如化疗)有机结合, 提升抗肿瘤疗效.

  细胞被认为是生物体最基本的结构和功能单元. 从化学角度来看, 细胞可以被认为是一个精巧的微反应器, 它们能够在极其温和的条件下精确地执行大量的化学反应. 尽管细胞内的反应相对高效, 然而也极易受到外界环境的干扰, 因此维持细胞内稳态对细胞正常的生理功能至关重要. 一旦细胞内稳态被破坏, 可能导致各种细胞功能障碍和疾病. 与正常组织相比, 肿瘤组织具有独特的微环境, 如弱酸性、过度表达的酶、活性氧(reactive oxygen species, ROS)浓度升高等. 以胞内氧化还原稳态(redox homeostasis)为例, 细胞主要在线粒体中产生ROS;而细胞内抗氧化系统可以清除ROS, 避免细胞内氧化还原失衡而引发细胞功能损害. 在正常细胞中, ROS的产生和清除受到严格控制并处于动态平衡; 一旦胞内氧化还原平衡被打破, 将导致胞内ROS蓄积和疾病的产生.

  迄今, 在许多类型的癌症中都观察到ROS水平升高, 并且越来越多的证据表明异常的ROS水平与多种疾病(如癌症和神经退行性疾病)密切相关. 常见的ROS包括过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)、超氧化物(O2??)、次氯酸(HClO)和羟基自由基(?OH)等. 在肿瘤细胞中典型的ROS浓度可以达到100μM以上, 而在正常的组织一般为20nM. 为了避免ROS的过度产生, 胞内的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GPX)等生物大分子和谷胱甘肽(GSH)、抗坏血酸、半胱氨酸和胆红素等小分子抗氧化剂均能够有效分解ROS, 维持胞内氧化还原平衡.

  研究表明, ROS的生理作用具有高度的浓度依赖性. ROS的轻度升高能够促进细胞增殖、迁移、分化等; 而高浓度的ROS则会诱导细胞凋亡、坏死和自噬性细胞死亡等. 因此, 如果能够在肿瘤细胞内选择性地提高胞内氧化应激(oxidative stress)则有望直接杀死肿瘤细胞. 不难理解, 通过人为引入ROS产生剂和/或抑制胞内的抗氧化系统均可能破坏氧化还原动态平衡, 诱导肿瘤细胞死亡(图1). 这种利用细胞内源性的化学反应产生ROS进而诱导细胞死亡的抗肿瘤策略也被称为化学动力学疗法(chemodynamic therapy, CDT).

图1 促进肿瘤细胞内ROS的产生和/或抑制细胞内抗氧化系统放大氧化应激实现肿瘤治疗。

  中国科学技术大学高分子科学与工程系刘世勇团队重点关注一些利用高分子纳米载体递送氧化还原调节剂(redox mediators, RMs)放大胞内氧化应激用于肿瘤治疗的实例. 相对于RMs本身, 利用高分子纳米载体提升肿瘤细胞氧化应激不仅可以优化RMs的药代动力学, 还可以利用高分子纳米载体的增强渗透性和保留(enhanced permeability and retention, EPR)效应实现肿瘤组织被动靶向, 提升病理组织选择性富集和抗肿瘤疗效.

  细胞内氧化还原内稳态对维持细胞正常功能至关重要. 虽然细胞内氧化还原失衡与神经退行性疾病和癌症等众多疾病密切相关, 然而选择性放大肿瘤细胞内氧化应激能够诱导肿瘤细胞死亡, 这也为肿瘤治疗提供了CDT这一新兴的策略. 本文虽然只选取了少数具有代表性的实例展示如何构建智能高分子纳米载体放大肿瘤细胞内氧化应激, 但是不难看出, 这一领域备受关注并取得了诸多进展. 随着相关研究的不断深入, 这一领域仍然存在一些亟待解决的问题：

  首先, 纳米递送载体的降解和代谢过程需要深入研究. 目前, 结合ROS响应的聚前药两亲分子构建纳米载体递送ROS产生剂和/或抗氧化系统抑制剂代表了一种通用的设计策略. 该方法能够利用循环放大的理念提升胞内氧化应激和促进化疗药物释放, 实现CT和CDT甚至多种抗肿瘤疗法的协同, 在部分动物模型上取得了较好的实验结果. 虽然聚前药的设计能够显著提高纳米载体药物负载效率, 然而在复杂的生物环境中, 这些聚前药纳米载体的生物利用度和降解代谢性能尚未得到系统深入的研究. 由于纳米载体比小分子药物体系更加复杂, 这些纳米载体的代谢降解的中间体可能产生重要的生物学效应. 比如之前长期被忽视的触发式自降解体系产生的(A)QM中间体是一个很好的例子, 它们实际上是一些药物分子产生疗效的根本原因.

  其次, 纳米载体的递送效率亟待提高. 尽管用于提升肿瘤细胞内氧化应激的纳米载体被设计为在肿瘤细胞内选择性释放ROS产生剂或抗氧化系统抑制剂, 但是由于纳米载体自身的递送效率严重不足, 能够到达肿瘤部位的纳米载体极少(通常小于1%). 虽然可以引入主动靶向策略, 然而纳米载体的生物分布仍然无法精确调控. 更为重要的是, 如果这些纳米载体不能被代谢, 这意味着大量的纳米载体将最终在正常组织蓄积. 一旦这些纳米载体在正常细胞内释放ROS产生剂或抗氧化系统抑制剂, 必然导致正常细胞功能损害, 可能产生不可预知的系统毒性和副作用. 除高分子纳米载体之外, 研究人员还发展了大量的无机纳米载体、磷脂小分子载体以及将不同水溶性的药物直接结合组装成纳米粒子而实现无载体药物递送等体系. 这一领域的发展亟需提高纳米载体的递送效率, 实现纳米载体在肿瘤细胞内选择性释放.

  最后, 除了ROS, 活性氮(reactive nitrogen species, RNS)同样具有重要的生理功能. 研究表明, 一氧化氮是机体内重要的信号分子, 在免疫调节、肿瘤治疗、抗菌等领域均具有潜在的应用. 构建纳米载体实现一氧化氮的可控递送近年来也受到研究人员的关注. 提高RNS水平同样可以放大细胞内氧化应激, 并能够与其他治疗手段相互结合提升抗肿瘤效率. 虽然存在许多挑战, 仍期待这一领域产生更多创新的思想和原创的理念, 通过系统深入的研究和科学谨慎的评价, 这些能够放大肿瘤细胞内氧化应激的高分子纳米载体有望为肿瘤的治疗提供新的契机.

  论文链接：https://doi.org/10.1360/SSC-2019-0152