全新诊疗策略！“亚临床甲减”的治疗，真没那么简单……

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近日，来自马萨诸塞州总医院甲状腺协会联合主任Douglas Ross博士以“甲减治疗有时并不那么容易......”为题于Journal of Internal Medicine期刊（IF：6.051）发表了一篇文章。Douglas Ross博士通过对现有循证医学证据的回顾，尝试解答「亚临床甲减」临床治疗中可能面临到的诸多困惑，并提出“个体化分层管理”的新观点。

亚临床甲减：

治疗效果不好，原因是？

新观点：什么是“个体化分层管理”？

哪些患者适合T4/T3联合疗法？

“L-T4单药”到“T4/T3”，如何转换？

......

Douglas Ross博士

毕业于哈佛医学院，马萨诸塞州总医院甲状腺协会联合主任，专注于甲状腺疾病领域临床、科研工作。

对治疗效果表示“不满”？

Douglas Ross博士指出，七十年来，甲减的治疗没有发生太大变化。美国甲状腺协会（ATA）、欧洲甲状腺协会等推荐使用L-T4予以激素替代治疗。最初，人们认为单药L-T4可逆转因甲状腺激素缺乏引起的所有生理和症状上的改变，但实际上并非所有患者都是如此。

虽然大多数患者对治疗结果表示“满意”，也有越来越多的患者表示“没有达到预期”。这是因为，面对具有轻度症状的亚临床甲减患者（TSH升高，fT4处于正常范围），很多医生会善意地处方L-T4，并承诺症状会很快解除。不过，证据表明：这些患者很少能真正获得症状改善，相反，老年人患者，给予积极的治疗反而会造成伤害。

2018年，一项利用美国保险索赔数据库的研究发现，开始使用左旋甲状腺素的患者中，65.7%患有亚临床甲减，治疗开始时的平均TSH水平仅为5.3mIU/L。

TSH正常范围随年龄有所变化

1.亚临床甲减的诊断

Douglas Ross博士指出，在诊断和治疗亚临床甲减之前，必须排除一过性甲减，最好在间隔2-3个月后重复测量TSH。

重复测试TSH为何重要？

在超过422,000名患者中（未服用甲状腺药物），3%的患者TSH升高，重复检测时，62%的人自发恢复正常。

哪些因素可能导致一过性甲减？

非甲状腺疾病恢复期间可出现短暂的TSH升高，破坏性甲状腺炎（destructive thyroiditis），如无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎、肉芽肿性甲状腺炎或药物诱导的甲状腺炎后可出现短暂的甲减。此外，TSH是以脉冲形式释放的，晚上愈加频繁；在脉冲时采样，TSH可能会暂时性地升高。

2.TSH正常范围随年龄变化，使得亚临床甲减的诊断更加复杂

作者分享了“依年龄调整的TSH正常范围”，并期待未来得到更广泛的应用（表1）。Douglas Ross博士提及，虽然40岁以下的成年受试者TSH的97.5百分位数为3.6 mIU/L，但随着年龄的增长，正常范围会逐步升高，“TSH正常范围争议”使得诊断更加复杂。

表1 TSH正常上限（不同年龄人群）

亚临床甲减：个体化分层管理

Douglas Ross博士提及，普遍认为TSH水平超过10mIU/L的患者应接受治疗，不过建议可根据年龄、TSH水平进行个体化分层管理（表2），而TSH治疗目标为与患者年龄相应的正常TSH范围（表1）。

表2 亚临床甲减何时起始治疗？

老年亚临床甲减患者，治疗需谨慎：

甲状腺激素替代治疗能否降低老年亚临床甲减患者的心血管疾病风险存在争议，并且可能的L-T4过度治疗带来医源性甲状腺毒症的风险。老年人亚临床甲减应基于TSH升高的程度、患者的年龄和预期寿命、潜在的相关危险因素和合并疾病进行个体化L-T4替代治疗。《中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识（2021）》建议：

60~70岁的老年亚临床甲减患者：TSH＜10mU/L：如果有甲减症状、TPOAb阳性、心血管疾病危险因素考虑L-T4治疗，其中因甲减症状开始治疗者，TSH达标后3~4个月后症状未见缓解或出现不良反应者，应逐渐停止治疗。如无上述情况，不建议治疗，每6个月监测1次甲状腺功能。TSH≥10mU/L：建议L-T4治疗，L-T4治疗的剂量、调整、监测及注意事项同老年临床甲减。

70~80岁老年亚临床甲减患者：TSH≥10mU/L：如果有甲减症状、心血管疾病危险因素考虑给予L-T4治疗TSH＜10mU/L：建议随访观察，每6个月监测1次甲状腺功能。

80岁以上高龄老年亚临床甲减患者：缺乏L-T4治疗获益的证据，甚至有研究结果显示，TSH的升高与死亡率呈负相关，因此，不建议行常规L-T4替代治疗，建议随访观察，每6个月监测1次甲状腺功能。

治疗没有效果？很正常！

Douglas Ross博士特别提醒，当TSH＜10mIU/L时给予治疗，往往不会改善症状，这点有必要与患者提前沟通：

一项小型研究观察了40名TSH患者，其TSH值在5至10 mIU/L之间。结果显示：治疗并没有改善住院焦虑和抑郁、总体健康或甲状腺症状；

另一项对69名65岁以上TSH 3.5-10 mIU/L患者的研究表明：治疗后认知功能没有任何变化；

对94名65岁以上TSH为5.9-8.3 mIU/L的患者进行的随机对照试验也未显示治疗后认知功能的任何变化；

对737名65岁以上TSH值为4.6-19.99 mIU/L，平均TSH值为6.4 mIU/L的患者进行的大规模随机对照试验发现：使用L-T4治疗，将TSH平均值降至3.63mIU/L时，与安慰剂相比，认知功能没有变化，症状也没有明显改善；

对21项随机对照试验的荟萃分析显示，轻度甲减患者使用L-T4治疗后，生活质量、甲状腺相关症状、疲劳或抑郁症状没有改变。

总之，当使用L-T4治疗轻度甲减时，很少有患者能得到疲劳、抑郁或“脑雾”（大脑难以生成清晰思维和记忆的现象，在昼夜节律中由于过度疲劳而产生的一种感觉）方面的改善。

不能改善症状，为何还要治疗？

Douglas Ross博士指出，虽然TSH＜10mIU/L时给予治疗，往往不会改善患者的症状，但能够降低未来的心血管死亡风险。

一项纳入3,450名亚临床甲减患者和51,837名正常对照者的研究中，TSH 7.0-9.9mIU/L人群冠心病死亡风险增加42%，TSH 10-19.9mIU/L人群相关风险增加58%；

一项对65岁以上受试者的研究发现，如果TSH＞6.38 mIU/L，亚临床甲减受试者的心血管死亡率增加70%；

另外一项纳入115,746名受试者[1841名为亚临床甲减患者（TSH 5.00-19.96）]的研究发现，亚临床甲减患者全因死亡相对风险增加30%，心血管死亡相对风险增加68%。

有研究发现，针对亚临床甲减的治疗能改善总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。

哪些患者适合T4/T3联合疗法？如何转换？

Douglas Ross博士指出，L-T4单药有时并不能带来令人满意的治疗结果，对于部分患者来说T4/T3联合疗法更适合（表3）。

T4/T3联合疗法的「理想患者」：在甲状腺全切除术或放射性碘消融术后从未感觉到健康的患者，尤其是2型脱碘酶多态性患者，可首选左旋甲状腺素和碘塞罗宁联合治疗；

T4/T3联合疗法的「非理想患者」：之前接受L-T4单药治疗感觉良好，后出现症状；

T4/T3联合疗法的「禁忌患者」：孕妇和老年人应避免使用T3制剂。未来需要进一步的研究来确定在孕妇和老年患者中采用生理T4：T3比值为14：1的联合治疗的安全性和有效性。

如果经过几个月的治疗试验后症状没有改善，患者应返回T4单药治疗。

表3 T4/T3联合疗法适用人群

药物的转换方案见表4。

表4 转换方案：单药T4到T4/T3联合疗法

医脉通编译整理自：

[1]Ross DS. Treating hypothyroidism is not always easy:When to treat subclinical hypothyroidism,TSH goals in the elderly,and alternatives to levothyroxine monotherapy.J Intern Med.2021;00:1–13.

[2]中华医学会老年医学分会老年内分泌代谢疾病学组,中华医学会内分泌学分会甲状腺学组.中国老年人甲状腺疾病诊疗专家共识(2021)[J].中华内分泌代谢杂志,2021,37(5):399-418.