华法林抗凝治疗的中国专家共识

2023-12-24 15:47| 来源: 网络整理| 查看: 265

血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防、心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1]。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64%，全因死亡率显著降低26%。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值(INR)异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病学分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。

一、华法林的药理作用机制

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用(图1)[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常。

点击查看大图图1 华法林的作用机制及代谢酶

华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶(VKOR)，华法林S异构体主要通过细胞色素P450 2C9 (CYP2C9)代谢

图1 华法林的作用机制及代谢酶二、华法林的药物动力学及药代学

华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物(图1)。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期36～42 h，在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。

1．遗传因素：

达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：(1)华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P450 2C9(CYP2C9)和维生素K氧化还原酶C1(VKORC1)某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少[4,5]，还可能与副作用增加有关。(2)华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5～20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。(3)凝血因子的基因突变。

2．环境因素：

药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对凝血酶原时间(PT)的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见表1[6]。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入，发生明显变化时应该加强监测。

点击查看表格表1

药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用

表1

药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用

影响程度抗感染药物心血管药物非甾体消炎药及免疫抑制剂中枢神经系统药物胃肠道药物和食物中草药其他药物增强高度可能环丙沙星、复方磺胺甲唑、红霉素；氟康唑、口服异烟肼、甲硝唑、咪康唑凝胶、咪康唑阴道栓、伏立康唑胺碘酮，安妥明，地尔硫；非诺贝特、普罗帕酮、普萘洛尔、磺吡酮(先增强后抑制的双相作用) 保泰松，吡罗昔康酒精(如合并肝脏疾病)、西酞普兰、恩他卡朋、舍曲林甲腈咪胍、鱼油、芒果、奥美拉唑博尔多、葫芦巴、龟苓膏合成代谢类固醇、齐留通很可能阿莫西林-克拉维酸钾、阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、左氧氟沙星、利多那韦、四环素阿司匹林、氟伐他汀、奎尼丁；罗匹尼罗、辛伐他汀对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布；右丙氧吩、干扰素、曲马多双硫仑、氟伏沙明、水合氯醛；苯妥英(先增强后抑制的双相作用) 葡萄柚丹参、当归、宁夏枸杞左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他滨/氟尿嘧啶、紫杉醇、他莫昔芬、托特罗定可能阿莫西林、阿莫西林-氨甲环酸洗剂；氯霉素、加替沙星、咪康唑外用凝胶、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、沙奎那韦、特比萘芬中毒量胺碘酮；丙吡胺、吉非罗齐、美托拉宗塞来昔布、消炎痛、来氟米特、丙氧芬、罗非昔布、舒林酸、托美汀、外用水杨酸非氨酯奥利司他丹参/甲基水杨酸阿卡波糖、环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶；达托霉素、达那唑、异环磷酰胺、曲妥单抗不可能头孢孟多、头孢唑啉、磺胺异唑苯扎贝特、肝素左旋咪唑、甲基萘、丁美酮氟西汀与地西泮、喹硫平依托泊苷/卡铂、左炔诺孕酮抑制高度可能灰黄霉素、奈夫西林、利巴韦林、利福平消胆胺美沙拉嗪巴比妥类、卡马西平含大量维生素K的食物或肠道营养剂、进食大量鳄梨巯嘌呤很可能双氯西林、利托那韦波生坦硫唑嘌呤氯氮豆奶、硫糖铝人参制品螯合疗法、流感疫苗、复合维生素补充剂、盐酸雷洛昔芬可能特比萘芬替米沙坦柳氮磺吡啶含有紫菜的寿司环孢素、芳香维甲酸，辅酶Q10 不可能氯唑西林、萘夫西林/双氯西林、替考拉宁呋塞米丙泊酚绿茶

服用华法林的患者，应避免与非甾体消炎药同时服用，包括环氧合酶-2选择性非甾体消炎药和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠状动脉综合征(ACS)患者或近期置入支架的患者。

可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。

三、华法林的剂量和监测

华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。PT反映凝血酶原、因子Ⅶ、因子Ⅹ的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6 h的凝血因子Ⅶ的减少。随后，PT主要反映凝血因子Ⅹ和因子Ⅱ的减少。华法林抗凝强度的评价采用INR，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数(Local ISI)校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR具有可比性。

1．抗凝强度：

华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR4.5～

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