#2019

1、 含量标定公式

含量（%）=（100%-TGA失重-TGA残渣）×HPLC纯度/GC纯度

或 含量（%）=（100%-干燥失重-TGA残渣）×HPLC纯度/GC纯度

或 含量（%）=（100%-水分-残留溶剂-TGA残渣）×HPLC纯度/GC纯度

对于手性异构体，为：

含量（%）=（100%-TGA失重-TGA残渣）×非手性HPLC纯度/非手性GC纯度×手性HPLC纯度/手性GC纯度

或 含量（%）=（100%-干燥失重-TGA残渣）×非手性HPLC纯度/非手性GC纯度×手性HPLC纯度/手性GC纯度

或 含量（%）=（100%-水分-残留溶剂-TGA残渣）×非手性HPLC纯度/非手性GC纯度×手性HPLC纯度/手性GC纯度

2、说明：

2.1一般定量杂质对照品，目前需要测定其HPLC或GC纯度（一般纯度要求≥95.0%），及挥发性组分（根据供试品量及性质，一般首选TGA；不适合TGA且供试品量够的情况下，可选择干燥失重或水分+残留溶剂的方式）；

2.2同时用于标定定量杂质对照品的每个批次的样品，都需要评估无机盐残留情况，采用TGA对无机盐残留情况进行测定（样品本身为金属盐等不适合测TGA的除外），给ATS出具的COA/ROA都要有评估测定的值。

2.2.1、研发评估方式如下：

（1）干燥失重过程样品与空气不反应：

干燥失重与残渣共用同一个TGA试验；

空气，称样量约20mg以上；干燥失重升温至约300℃，测定至少2份；残渣继续升温至800℃，测定1份即可。

（2）干燥失重过程样品与空气反应：

干燥失重与残渣分2个TGA试验；

①干燥失重：N2气，称样量约20mg以上，升温至约300℃，测定至少2份。

②残渣：空气，称样量约20mg以上，升温至800℃，测定1份即可。

（3）干燥失重至少2份：考察试验平行性，为ATS标定提供支持样品量足够的可以多于2份

2.2.2根据无机盐评估的结果，采取的措施：

TGA残留结果（室温~800℃）：措施

≤2.0%：仅评估，不纳入标定方案中（即对照品标定过程不扣除无机盐）

2.0%~10.0%：需纳入标定方案中（即对照品标定过程扣除无机盐含量），测2份

≥10.0%：作为不符合标定要求的样品，返回工艺重新处理

2.3.对于对映异构体/手性异构体杂质，目前非手性和手性纯度都要求进行测试（对于手性纯度标准不做强制要求，但建议手性纯度尽可能也做到95.0%以上）。

2.4.对照品供试品制备过程应保证尽量纯（水分，残留溶剂等尽量少，以免影响其均一性及稳定性，同时保证是均一粉末）。

2.5.如该定量杂质对照品不适合测TGA，量又很少（不合适做干燥失重或测水分，溶残），再考虑QNMR方法（QNMR方法尽量不用）。

3、 标定公式选择依据

遵循物料守恒原理，分别扣除供试品中的挥发性组分（水分、残留溶剂），再乘以色谱纯度（非手性纯度和手性纯度）。得到含量标定计算公式为：

含量（%）= （100%-TGA失重）×HPLC纯度/GC纯度

或 含量（%）= （100%-干燥失重）×HPLC纯度/GC纯度

或 含量（%）= （100%-水分-残留溶剂）×HPLC纯度/GC纯度

对于手性异构体，为：

含量（%）=（100%-TGA失重）×非手性HPLC纯度/非手性GC纯度×手性HPLC纯度/手性GC纯度

或 含量（%）=（100%-干燥失重）×非手性HPLC纯度/非手性GC纯度×手性HPLC纯度/手性GC纯度

或 含量（%）=（100%-水分-残留溶剂）×非手性HPLC纯度/非手性GC纯度×手性HPLC纯度/手性GC纯度

（1）色谱纯度：根据该杂质结构的性质，具有较为丰富的紫外吸收基团（紫外最大吸收波长为254nm，且其有关物质的紫外吸收与主峰相似），故纯度测试选择HPLC方法（检测波长254nm）。或根据该杂质结构的性质，为末端吸收（紫外很弱），同时其沸点较低，故纯度测试方法选择GC方法。

（2）挥发性成份：根据该化合物的性质，其沸点较高，且热稳定，可用TGA进行测试；或根据前期研究，该化合物热不稳定，不适合用TGA测试及干燥失重测试（常压，105℃），故采用减压干燥失重测试；或该对照品为液体，其挥发性组分通过水分（KF法）及残留溶剂进行测定。

（3）对残留无机盐的评估：TGA升温至800℃测试，最后残留量约为0.2%，显示无机盐残留量很小。/TGA升温至800℃测试，最后残留量约为3.5%，显示无机盐残留量较大，对照品标定过程扣除无机盐含量。/TGA不适合评估该样品中无机盐残留情况，该对照品供试品制备过程最后工序是从澄清的有机溶剂中获得，故其无机盐残留风险较小。