胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)

胆汁淤积(cholestasis)是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期常无症状仅表现为血清ALP和GGT水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝功能衰竭甚至死亡[1]。各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损伤。胆汁淤积性肝病按发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。如胆汁淤积持续超过6月，则称为慢性胆汁淤积[2]。本共识主要介绍肝内胆汁淤积性肝病。

为帮助我国临床医师规范诊治胆汁淤积性肝病和开展相关科研工作，中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家对当前所认识的胆汁淤积性肝病定义、发生机制、临床表现、诊断标准和治疗原则，以及相关疾病进行了较全面的描述，并根据循证医学原则提出了建议，形成了《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》，随着我国胆汁淤积性肝病临床资料的不断积累和完善，本共识将适时更新。

本共识采用推荐分级的评估、制订和评价(grading of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE)系统对循证医学证据的质量(表1)和推荐意见的级别(表2)进行评估[3]。在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。

GRADE系统证据质量及其定义

GRADE系统证据质量及其定义

注：GRADE指推荐分级的评估、制订和评价

GRADE系统推荐强度等级

GRADE系统推荐强度等级

注：GRADE指推荐分级的评估、制订和评价

胆汁淤积性肝病的发生率目前尚无确切的数据，主要是其诊断标准未能统一，以致结果不甚一致。1992年Bortolini等[4]对初次诊断为慢性肝病患者胆汁淤积的流行情况进行了多中心调查，胆汁淤积的诊断标准为在排除机械性胆道梗阻及胆道手术史的情况下，血清总胆红素>18 μmol/L，直接胆红素>4 μmol/L，ALP>2 μkat/L(kat是酶的国际活性单位)。结果显示，在2 520例初次诊断为慢性肝病患者中，882例(35%)出现胆汁淤积。胆汁淤积更容易出现在原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)/原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)中，并发现黄疸比瘙痒在伴有胆汁淤积患者中更常见。我国1 000例慢性病毒性肝炎患者胆汁淤积横断面研究显示，56%慢性病毒性肝炎患者出院时，肝内胆汁淤积主要指标ALP或GGT仍然高于正常值上限(upper normal limit，ULN)，且这些指标异常的患者中肝纤维化和肝硬化的发生风险和病情严重程度显著增加[5]。近期曹旬旬等[6]基于上海市住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率的调查进行了研究，以ALP水平高于1.5倍ULN，且GGT水平高于3倍ULN为诊断标准，对4 660例住院慢性肝病患者胆汁淤积发生率情况进行研究，结果显示胆汁淤积总发生率为10.26%，慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势。在不同慢性肝病中，胆汁淤积发生率较高的为PSC(75%)、各种原因肝硬化(47.76%)、PBC(42.86%)，其他依次为肝肿瘤(35.97%)、自身免疫性肝炎(30.77%)、药物性肝病(28.31%)、酒精性肝炎(16.46%)、病毒性肝炎(5.22%)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD；2.70%)。

引起胆汁淤积原因较多，常见病因主要有病毒、细菌、寄生虫、药物和(或)毒物、自身免疫、乙醇、结石、肿瘤和遗传代谢等，任何能引起肝细胞和胆管细胞损伤与胆道系统梗阻的因素均可导致胆汁淤积发生。根据发生部位可分为肝内和肝外胆汁淤积两大类。肝细胞功能障碍，或毛细胆管、细胆管(100 μm)、区域胆管(300～400 μm)、节段胆管(400～800 μm)、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变，或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积[2,8]。大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积，而PSC可累及小和大肝内胆管和(或)肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外部分病变[2,8]。

根据细胞学损伤的部位可分为肝细胞性和胆管细胞性[2]，①肝细胞性胆汁淤积主要病因有败血症和毒血症、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、药物或胃肠外营养、遗传性疾病[如良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)、进行性家族性肝内胆汁淤积(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)]、妊娠肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、红细胞生成性原卟啉症、恶性浸润性疾病(如造血系统的霍奇金病及转移性肿瘤)、良性浸润性疾病(如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病)、管壁发育异常(如先天性肝纤维化)、血管性疾病(如布-加综合征和静脉闭塞性疾病)、肝硬化(各种原因)。②胆管细胞性胆汁淤积主要疾病和病因有PBC、PSC及合并自身免疫性肝炎重叠综合征、特发性成人肝内胆管缺失症、管壁发育异常(如胆汁性错构瘤和卡罗利综合征)、囊性纤维化、药物性胆管病、移植物抗宿主病和继发性硬化性胆管炎，后者包括各种胆石症、缺血性胆管病(遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎)、获得性免疫缺陷综合征和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等。肝细胞和胆管细胞均有损伤的称混合性胆汁淤积。

主要疾病和病因有PSC、胆管结石、先天性肝外胆管闭锁、胆总管和(或)Oddi括约肌狭窄、胆管寄生虫病、胆总管囊肿、肿瘤性疾病(胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫)、胰腺疾病(胰腺癌、胰腺囊肿和慢性胰腺炎)等。

除引起胆汁淤积原发疾病相关临床症状外，肝脏胆汁淤积本身可引起相关临床症状，以及因胆汁淤积而致的继发性改变。患者早期可无不适症状，可有乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状，胆汁淤积相关的临床表现主要有黄疸、皮肤瘙痒、疲劳、脂肪泻、黄色瘤和骨质疏松等。

胆汁淤积引起的黄疸以直接胆红素升高为主，肝细胞损伤引起的黄疸因为同时有摄取、结合、排泄的障碍，因此直接和间接胆红素均可升高，但一般直接胆红素比间接胆红素升高的幅度大。血清ALP和GGT升高是胆汁淤积最具有特征性的早期表现，两者升高提示出现胆汁淤积。肝脏中ALP和GGT均表达于肝细胞血窦侧和毛细胆管侧及胆管细胞微绒毛上，经胆汁排入胆道系统。当胆汁排泄不畅，毛细胆管内压增高，可诱发ALP产生增多，加之胆汁酸凭借其表面活性作用，将ALP从脂质膜上溶析下来，使血清ALP明显增高[1,9]。

ALP活性增高除见于肝内外胆汁淤积相关疾病外，妊娠、儿童生长期、骨骼疾病和部分肿瘤时也可出现ALP升高。GGT增高比其他血清酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中敏感性最高，但其特异性却比较低。血清GGT对胆汁淤积诊断敏感性和特异性可能并不低于甚至优于ALP。在排除酗酒等其他肝损伤因素的情况下，若ALP和GGT同时升高，可确认存在肝细胞和胆管细胞损伤。若GGT升高而ALP不升高，几乎也可判定存在肝毛细胆管和胆管上皮细胞损伤。若GGT不高而ALP升高，则应考虑骨病等可能。ALP升高病例如果不合并GGT升高，常可排除肝源性疾病。需要注意的是一些特殊胆汁淤积性肝病如PFIC 1和2型，以及BRIC等，GGT可不增高。

胆汁酸在肝内合成和分泌，其血清水平升高是胆汁淤积敏感和早期的肝脏特异性指标。正常人肝脏合成的胆汁酸有胆酸、鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)和代谢中产生的脱氧胆酸，还有少量石胆酸和微量熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，合称总胆汁酸。血清胆汁酸的定量测定可作为检测胆汁淤积的一种灵敏、特异的方法。发生胆汁淤积时，胆汁分泌下降，并迅速改变胆汁酸贮存量的分布，使得血清和尿液中的胆汁酸浓度显著升高。血清胆汁酸对于诊断胆汁分泌受损较血清胆红素敏感，但是对于大多数的胆汁淤积不如ALP敏感，而且许多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有胆汁酸升高。正常胆汁酸值在空腹时为1.0～6.0 μmol/L,餐后2 h为6.0～9.0 μmol/L。胆汁淤积时胆汁酸值超过10 μmol/L。胆汁酸值在10～20 μmol/L为轻度增高，>20～40 μmol/L为中度增高，40 μmol/L以上为重度增高[1]。此外，甘胆酸(一种甘氨酸结合型胆汁酸)检测已经进入临床应用，动态观察有益于临床发现胆汁淤积，特别对于ICP的判断具有重要临床意义，但由于目前检测方法学缺乏标准化致其临床价值受限。胆汁酸及甘胆酸虽然均是反映胆汁淤积的敏感指标，但是检测方法学缺乏标准化，加上干扰因素多、特异性欠佳等，所以目前国内外相关指南均未将其列入判断标准并细化。ALT和AST在胆汁淤积时一般不升高，仅当胆汁淤积引起肝细胞损伤时才会出现ALT和AST升高。可伴有血清胆固醇和磷脂、三酰甘油均升高，血清脂蛋白也有异常。检测血清中自身抗体如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞胞质抗原1型抗体、抗线粒体抗体(anti-mitochoudrial antibody，AMA)、抗Sp100抗体、抗可溶性肝抗原抗体等可帮助进一步明确胆汁淤积的病因。

腹部超声检查通常是用来了解肝内外胆管是否阻塞扩张的第一步。腹部CT对于胆道梗阻性病变有着一定的价值。磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)是显示胆道系统安全且又准确的检查，对胆道系统梗阻诊断准确性接近经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)。超声内镜在检测胆道结石及引起肝外胆道梗阻的病变方面与MRCP相当。诊断及治疗肝外胆道梗阻的金标准是ERCP，但其为创伤性检查。即使是有经验的操作者，仍有较高的并发症发生率，如手术相关胰腺炎、出血和胆管炎等。因此，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应该首先行MRCP或超声内镜检查，以避免不必要的ERCP。如经过上述检查尚不能做出明确诊断时需要取肝活组织进行病理学检查以进一步明确诊断。

胆汁淤积时大体标本呈黄绿色，穿刺标本呈散在绿色斑点或通体深绿色。根据胆汁淤积的部位，组织病理学分为肝内胆汁淤积和肝外阻塞性胆汁淤积两类[7,10]。肝内胆汁淤积的基本病理变化是胆汁从肝小叶第三区肝细胞开始，表现为肝细胞内胆汁淤积，肝细胞呈羽毛状变性，伴毛细胆管扩张胆栓形成。严重时以扩张含胆栓的毛细胆管为中心，肝细胞呈腺泡样排列，形成胆汁花环，这是肝内胆汁淤积的特征性病理变化。可见肝窦内增生肥大的库普弗细胞吞噬胆汁，门管区小叶间胆管胆汁淤积伴胆栓形成。电子显微镜观察显示毛细胆管微绒毛水肿、变短，直至消失。肝外阻塞性胆汁淤积组织病理学特征为门管区周边肝内胆汁湖伴胆汁肉芽肿形成，长期肝外阻塞可引起肝内继发性胆汁淤积。胆汁淤积的后期可引起门管区纤维化，甚至胆汁性肝硬化。

目前有关胆汁淤积性肝病的诊断标准和具体的指标尚未统一，以ALP和GGT作为诊断指标尚有一些争议。2009年欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver，EASL)胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组建议"ALP超过ULN 1.5倍，且GGT超过ULN 3倍"诊断胆汁淤积性肝病[2]。鉴于现状以及利于国际交流，本共识仍推荐2009年EASL胆汁淤积性肝病处理临床实践指南诊断标准作为胆汁淤积诊断标准，即ALP超过ULN 1.5倍，且GGT超过ULN 3倍。但需注意在一些特殊胆汁淤积性肝病如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高。

胆汁淤积性肝病诊断分3个步骤。首先是确定胆汁淤积是否存在，可通过血清学方法确定；接着影像学和内镜检查确定是阻塞性还是非阻塞性；最后综合分析得出诊断[包括病因、肝组织病理学、ERCP和经皮肝穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)，以及基因检测等]。

仔细询问病史及体格检查对于诊断很重要，包括职业史、药物使用史、饮酒史和家族史等。部分胆汁淤积性疾病仅见于某些特殊情况如妊娠、儿童、肝移植、人类免疫缺陷病毒感染。腹部超声检查可用来了解有无肝内、外胆管扩张。胆总管显示扩张表现及其内径超过8 mm以上高度提示肝外梗阻。MRCP是显示胆道系统的安全方法，显示胆道系统梗阻准确性接近ERCP。ERCP是显示胆道及治疗肝外胆道梗阻的金标准，但即使有经验的操作者，仍有较高的并发症发生率(3.0%～5.0%发生胰腺炎；当行括约肌切开术时，2.0%合并出血，1.0%合并胆管炎，0.4%发生操作相关的死亡)[11]。因此，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应该首先行MRCP或超声内镜检查，然后再考虑ERCP[12]。

当排除肝外梗阻后，进一步的检查是检测血清肝炎病毒标志物、肝病相关的自身抗体如AMA。在高效价AMA(≥1/40)及ALP均很高并缺乏其他解释时可诊断为PBC。对于原因不明的胆汁淤积性肝病患者，如果AMA阴性，下一步可行MRCP，必要时行ERCP。如果诊断仍不明确，可行肝活组织检查。在进行组织学评估时，应特别注意胆管病变；对于AMA阴性及肝活组织检查未能确诊的患者，有条件者可考虑基因检测，如检测ABCB4等基因。胆汁淤积性肝病诊断流程见图1[2]。

注：ALP为碱性磷酸酶；AMA为抗线粒抗体；ANA为抗核抗体；PBC为原发性硬化性胆管炎，MRCP为磁共振胰胆管造影；ERCP为内镜逆行胰胆管造影

胆汁淤积和黄疸不完全等同，胆汁淤积包括胆红素在内的全部胆汁成分淤积[1]。黄疸是血液胆红素浓度增高，使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象。有些疾病仅有胆红素代谢障碍，而胆汁其他成分分泌和排泄正常，如遗传性高胆红素血症(Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征等)和溶血性疾病，这些患者仅有胆红素升高，而ALP、GGT和胆汁酸并不升高。胆汁淤积早期，仅有ALP、GGT和胆汁酸升高，不一定出现黄疸，通常只有当胆红素超过34.2 μmol/L时临床上才显现黄疸。因此黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病。

推荐意见

1．肝脏生物化学检查发现ALP超过ULN 1.5倍，且GGT超过ULN 3倍可诊断胆汁淤积性肝病(B1)。但在PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高(B2)。

2．腹部超声是区分肝内和肝外胆汁淤积首选的影像学检查方法，胆总管扩张且内径超过8 mm以上提示肝外梗阻(C1)。当腹部超声不能明确胆管扩张时，推荐行MRCP和(或)超声内镜检查，并检测病毒性肝炎标志物和肝病相关自身抗体如AMA等(C1)。

3．MRCP或超声内镜不能明确诊断时可考虑进行ERCP (A1)。

4．对于无法解释的肝内胆汁淤积且AMA阴性者应考虑肝活组织检查(C1)。对于AMA阴性及肝活组织检查未能确诊患者，有条件者可考虑基因检测(C1)。

5．胆汁淤积早期，仅有胆汁淤积相关酶学指标(ALP和GGT)和胆汁酸升高，可不出现黄疸。黄疸者需排除遗传性高胆红素血症和血液系统疾病(B1)。

治疗原则是去除病因和对症治疗。最有效治疗是病因治疗，如手术或经内镜取结石，手术切除肿瘤，对PBC和PSC可用UDCA，对药物性和酒精性肝病及时停用有关药和戒酒最为重要，乙型和丙型病毒性肝炎进行抗病毒治疗，自身免疫性肝炎可用糖皮质激素取得缓解。

药物治疗目的是改善由于胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤。主要的药物有UDCA和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)。UDCA可用于治疗PBC、PSC、ICP、囊性纤维化、肝移植后淤胆、药物性胆汁淤积、PFIC和Alagille综合征等[2,13,14]，一般剂量为10～15 mg·kg－1·d－1，Byler病和Alagille综合征剂量可增至45 mg·kg－1·d－1，囊性肝纤维化剂量为20～25 mg·kg－1·d－1。SAMe可用于肝细胞性胆汁淤积、ICP和药物性胆汁淤积。用法：初始治疗，使用注射用SAMe，每日0.5～1.0 g，肌内或静脉注射，共2周。维持治疗，使用SAMe片，每日1.0～2.0 g，口服[15,16]。有免疫机制介导的胆汁淤积者可考虑应用肾上腺糖皮质激素，凡拟应用者，需充分权衡治疗收益和可能的不良反应。其他在研究且有前景的药物有奥贝胆酸和非诺贝特类药物[17,18]。

出现重度黄疸或严重瘙痒经积极内科治疗无效时，也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗，主要包括血浆置换、血浆胆红素吸附(plasma bilirubin absorption，PBA)、血浆滤过透析(plasma dia-filtration，PDF)和分子吸附再循环系统(molecular absorbent recycling system，MARS)等，这些治疗方法需要有经验的专科医师操作指导，并且需患者及家属知情同意；对于患者远期生存的影响尚需进一步临床研究。经药物和上述治疗方法无效且出现肝功能衰竭者可以考虑肝移植。有胆道狭窄或梗阻者可ERCP干预，如球囊扩张、内镜下乳头括约肌切开及支架置入。

推荐意见

6．UDCA和SAMe可用于治疗多种肝病所致的胆汁淤积，治疗剂量UDCA为10～15 mg·kg－1·d－1(A1)。SAMe初始治疗使用注射用SAMe，每日0.5～1.0 g，肌内或静脉注射，共2周。维持治疗，使用SAMe片，每日1.0～2.0 g(B1)。

7．免疫机制介导的胆汁淤积需充分权衡治疗收益和可能的不良反应，可试用肾上腺糖皮质激素(B1)。积极内科治疗无效时也可考虑应用非生物型人工肝方法治疗(C1)，出现严重肝功能衰竭者可以考虑肝移植(A1)。

PBC、PSC、自身免疫性肝炎和药物性胆汁淤积见相关诊治共识或指南，在此不再赘述。

各型病毒性肝炎均可引起胆汁淤积，可分为急性、慢性两型。胆汁淤积型肝炎(或称淤胆型肝炎)是病毒性肝炎的一个临床类型，其临床表现与肝外梗阻性黄疸相似，有些病例很难与之鉴别而造成误诊。该型肝炎起病时患者自觉症状常较轻，以戊型肝炎病毒感染多见，进而可有皮肤瘙痒和疲倦，常有明显肝脏肿大，除了ALT、AST、GGT和ALP升高外，也可有胆红素明显升高，以结合胆红素为主。慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性淤胆型肝炎。急性淤胆型肝炎尚需与重型肝炎和妊娠急性脂肪肝进行鉴别。妊娠急性脂肪肝发生于妊娠晚期女性，尿胆红素往往阴性，尿胆原阳性，超声检查为明显脂肪肝，易与淤胆型肝炎区别。病毒性肝炎合并胆汁淤积者，若见"酶疸分离"现象，临床上易误诊为重型肝炎，但两者的处理和转归各异。重型肝炎黄疸加深常与肝功能损伤平行发展，消化道症状也较明显，尤其是凝血酶原活动度进行性下降，可进行鉴别。诊断依据为病毒性肝炎血清标志物阳性，ALP和GGT升高，并排除其他原因所致者。

首先强调病因治疗，在此基础上进行保肝、改善胆汁淤积治疗。慢性乙型和丙型病毒性肝炎的治疗关键是抗HBV和HCV，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[19,20]。抗HBV给予核苷(酸)类似物或干扰素治疗，抗HCV给予干扰素联合利巴韦林、直接抗病毒药物(DAAs)蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂等药物治疗。急性病毒性肝炎大多能自愈，无需特殊药物治疗。患者只需适当休息，平衡饮食。有些患者出现明显肝功能异常甚至出现黄疸，可给予适当的药物治疗。胆汁淤积明显者可选用UDCA和(或)SAMe。

推荐意见

8．各型肝炎病毒感染均可引起胆汁淤积型肝炎，急性病毒性肝炎大多能自愈，无需特殊药物治疗。慢性乙型和丙型肝炎治疗上首先选用抗HBV和HCV药物，有胆汁淤积表现者可选用UDCA和(或)SAMe(1B)。

ALD是由长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，初期为酒精性脂肪肝，进而发展为酒精性肝炎、肝纤维化，最终导致肝硬化。各型ALD均可发生胆汁淤积。结合饮酒史(一般饮酒时间超过5年，乙醇摄入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周内有大量饮酒史，乙醇摄入量>80 g/d)、临床表现、实验室和影像学检查常可明确ALD合并胆汁淤积的诊断[21]。肝活组织检查仅用于少数疑难病例，旨在探明病因、病变程度、判断预后和指导治疗。如果怀疑存在肝外胆道梗阻，则需进一步行MRCP、ERCP和(或)PTC等检查。

ALD的治疗原则是戒酒和营养支持，减轻ALD的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。戒酒是ALD最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗。ALD中研究最广泛的是糖皮质激素使用，但要排除胰腺炎、消化道出血、肾功能衰竭或活动性感染患者。对于合并胆汁淤积的重症病例，推荐使用糖皮质激素治疗，如果使用糖皮质激素7 d内黄疸无消退，提示无应答，应停用糖皮质激素，避免不良反应发生。美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)的ALD诊疗指南[22]中推荐的预后评估方法是Maddrey辨别函数(Maddrey discriminant function，MDF)，MDF＝4.6×(患者凝血酶原时间－对照凝血酶原时间)＋总胆红素(mg/dL)(1 mg/dL＝17.1 μmol/L)。激素使用的阈值(MDF评分≥32定义为高风险病死率患者)可能存在一个最大限度，超过这个阈值，以减少炎症级联反应的内科治疗可能弊大于利。MDF评分>54的患者使用糖皮质激素较非使用患者有更高的病死率。AASLD指南建议应用糖皮质激素治疗的剂量和疗程为40 mg/d和4周，而后减量维持2～4周或停药观察。应用糖皮质激素同时给予UDCA和(或)SAMe治疗。

推荐意见

9．ALD合并胆汁淤积提示预后不良，戒酒是ALD最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗(B1)。合并胆汁淤积的重症病例，如果MDF评分>32，且排除胃肠道出血、细菌感染等糖皮质激素禁忌证，推荐使用肾上腺糖皮质激素治疗，40 mg/d使用4周，然后减量维持2～4周或者停药，并应用UDCA和(或)SAMe(B1)。

NAFLD可有临床生物化学上的胆汁淤积表现和组织学肝内胆管病变，但这不是NAFLD的特征性表现，更常见于一些继发于特殊病因的NAFLD，如全胃肠外营养、药物/毒物、丙型肝炎、空-回肠旁路减肥术后和肝豆状核病变等[23]。胆汁淤积的出现与这些致病因素本身相关。NAFLD发展到肝硬化、肝功能衰竭等终末期肝病阶段，或者合并其他类型肝病时也可有胆汁淤积表现。部分NAFLD在单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)阶段也有血清GGT、ALP和总胆汁酸轻中度升高。伴有ALP和GGT显著升高的NAFLD患者有肝组织学上肝细胞或胆管病变，NAFLD出现胆汁淤积可能提示肝损伤更严重。

首先去除病因和诱因，治疗原发基础疾病或伴随疾病，并改变生活方式，如节食、运动、禁酒、戒烟；发展至失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发症时，肝移植可能是挽救生命唯一有效的治疗选择。伴有胆汁淤积者选用UDCA和(或)SAMe。

推荐意见

10．首先去除病因和诱因，并以饮食、运动和行为纠正非药物治疗为主(C1)。同时根据患者的代谢紊乱特点进行个体化治疗(包括改善胰岛素抵抗、降血脂和减重等)，可选用UDCA和(或)SAMe(C1)。

是一种常染色体隐性遗传性疾病，由第7染色体长臂上的跨膜转导调节蛋白囊性纤维化跨膜转导调节体(cystic fibrosis transmembrance conductance regulator，CFTR)基因突变引起。表现为肝肿大，至少两项肝功能实验持续升高和超声检查异常，可伴有先天性胆汁淤积、肝脂肪变、局灶或多叶性肝硬化。CFALD并发症是囊性纤维化相关死亡第2位最常见的原因[24]。①诊断：CFALD尚未有明确诊断标准。1/3患者有肝肿大，其可由CFALD或肺源性心脏病肝充血所致。ALP、ALT、AST、胆红素和GGT持续异常超过1.5×ULN时，应进一步检查以严格评估肝损伤(凝血酶原时间、白蛋白)，并排除其他原因的肝病(如药物、毒素、感染、胆道闭锁、胆石症、抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫性肝炎、PSC或其他原因的胆道梗阻)。超声检查可发现CFALD的征象如肝肿大或胆道异常，肝脏内见数量及大小不一的无回声占位病变。CT可显示囊肿的大小及残存多少正常肝组织。由于许多患者有局灶性纤维化、肝硬化的存在，肝活组织检查意义不大[25]。②治疗：尚无研究证明对CFALD预后有益的治疗药物。推荐予以优化胆汁淤积患者的营养状态以避免维生素缺乏和营养不良，但未被证明有效。予以20～30 mg·kg－1·d－1 UDCA显示可持续改善肝功能，刺激受损胆管胆汁的分泌，改善组织学指标(2年以上)和营养状态[26,27]。该病患者一般寿命长，预后常取决于同时存在的肾囊肿病的严重程度，癌变极少。本病很少需要手术治疗，有急性症状时可在超声指导下穿刺抽液，但囊液可重新产生。当患者日常生活严重受限或者终末期患者可考虑肝移植[28]。

推荐意见

11．长期随访发现，CFALD可发生于1/3的囊性纤维化患者。肝肿大、肝功能异常和肝脏超声检查发现肝脏内有数量及大小不一的无回声占位病变可诊断(C2)。未证实对CFALD有长期疗效的治疗方法(C2)。UDCA(20～30 mg·kg－1 ·d－1)可改善CFALD的肝功能和组织学指标(C1)。日常生活严重受限或者终末期患者考虑肝移植治疗(B1)。

是一种以慢性胆汁淤积为特征的常染色体隐性遗传疾病，毛细胆管转运蛋白基因-ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)转运蛋白基因突变所致[29]。婴儿期发病，通常在10年内进展至肝硬化[30]。①分类：PFIC包括3种类型，Ⅰ型PFIC，既往称为Byler病，主要是ATP8B1基因突变所致。肝病的典型症状和体征见于新生儿期。相较于血清转氨酶、胆红素和胆汁酸升高而言，其血清GGT较低(相较于胆道闭锁和Alagille综合征)。肝组织学提示纤维化但无胆管增生，大多数患者在12岁前进展至终末期肝病。腹泻、胰腺炎、发育障碍和听力缺失是ATP8B1基因突变的肝外表现。Ⅱ型PFIC既往称为"Byler综合征"，主要是ABCB11基因突变所致，ABCB11基因编码胆汁酸盐输出泵蛋白(bile salt export pump，BSEP)。幼儿期临床、生物化学和进展期肝病的症状类似于Ⅰ型PFIC，低水平GGT。组织学检查提示有门静脉炎性反应和巨细胞肝炎。电子显微镜检查显示Ⅰ型PFIC有粗颗粒胆汁而Ⅱ型PFIC有液状胆汁。Ⅲ型PFIC由编码毛细胆管磷脂转运体-ABCB4-MDR3的ABCB4基因突变所引起，与Ⅰ型PFIC和Ⅱ型PFIC不同，Ⅲ型PFIC患者的GGT通常明显升高，组织学检查除发现门静脉炎性反应和纤维化/肝硬化外，尚有弥漫性胆管增生。Ⅲ型PFIC可伴发肝内胆石症。②治疗：无证据显示有对PFIC长期预后有益的治疗方法。对儿童患者，普遍推荐予以补充中链三酰甘油和脂溶性维生素。UDCA可改善50%Ⅲ型PFIC患者的生物化学指标，但对Ⅰ型PFIC和Ⅱ型PFIC不起作用[30]。利福平可缓解瘙痒。有报道部分胆道分流和回肠旷置可改善Ⅰ型PFIC及Ⅱ型PFIC症状和体征[31]。对晚期PFIC，建议予肝移植治疗。

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12．Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型PFIC均为少见的发生于幼儿和青少年期的慢性进展性胆汁淤积疾病。Ⅰ型和Ⅱ型PFIC以低GGT、严重瘙痒和各种肝外表现为特征。PFIC尚无有效的治疗方法(C2)。UDCA可改善部分Ⅲ型PFIC患者的血清肝功能指标(C2)。部分胆汁分流对Ⅰ型PFIC和Ⅱ型PFIC的临床和生物化学指标有益(C2)。晚期患者推荐予以肝移植(B1)。

特征是反复发作的自限性严重瘙痒、胆汁淤积和黄疸，可持续数周至数月，常有数月或数年的无症状期。尽管每次BRIC发作可与严重的病死率有关，但是不会发生进行性肝损伤和肝硬化。肝组织学表现胆汁淤积伴胆管阻塞、汇管区扩张、单核细胞浸润和某些肝细胞变性。缓解期肝组织学和肝功能正常。1型和2型BRIC为青少年和成人急性胆汁淤积性疾病，是Ⅰ型PFIC和Ⅱ型PFIC的良性表现形式，主要由ATP8B1和ABCB11基因的错义突变引起[32]。1型BRIC可伴有胰腺炎，而2型BRIC可伴发胆石症。BRIC的诊断标准[33]：①持续数月到数年的无症状间隔黄疸至少发作2次；②实验室指标符合肝内胆汁淤积；③GGT正常或仅轻微升高；④继发于胆汁淤积之后严重的瘙痒症；⑤肝组织学证实小叶中心性胆汁淤积；⑥胆管造影术显示肝内或肝外胆管正常；⑦没有已知的其他导致胆汁淤积的因素(如药物和妊娠等)。其关键要求是至少6个月的无症状间隔性多次黄疸发作，且无药物或毒性物质接触史或胆管疾病等诱因。因此BRIC与其他原因导致的慢性胆汁淤积和瘙痒的鉴别诊断相对直接明了。由于BRIC的病因不明，没有预防和限制发作病程的特异性治疗。治疗的关键是缓解症状直至瘙痒和其他症状自然消退。胆汁淤积引发严重瘙痒的替代治疗是酶诱导剂利福平，次选苯巴比妥。BRIC患者给予UDCA治疗后增加了胆汁酸池，同时增加了UDCA在胆汁酸池中的比例，降低毒性疏水性胆汁酸在胆汁中的比例。治疗PBC时，UDCA标准剂量是13～15 mg·kg－1·d－1，在治疗其他胆汁淤积性肝病时，甚至可用该剂量的2倍。治疗BRIC的合适剂量尚不明。有些报道提示UDCA可改善BRIC患者的瘙痒症状，缩短发作病程，并预防再次发作。考虑到BRIC患者发作病程的变化和非症状间隔期，很难确定是UDCA还是其他治疗方法有效。SAMe已被用于治疗伴有妊娠、服用雌激素，以及其他药物所致的胆汁淤积，其作用机制还不明。遗憾的是，在一项单盲交叉研究中，BRIC患者静脉注射SAMe并未改善瘙痒症状，也没能减少生物化学指标异常[34]。有报道鼻胆管引流可缓解BRIC[35]。反复发作的BRIC有发展成PFIC的可能。

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13．BRIC特征是反复发作的自限性严重瘙痒、胆汁淤积和黄疸，可持续数周至数月，常有数月或数年的无症状期(C1)。尚无治疗BRIC的有效方法，UDCA或鼻胆管引流治疗尚处于试验阶段(C2)。

主要发生于儿童及青少年，表现为轻重不等的胆汁淤积。临床上表现为以胆汁淤积伴瘙痒和小叶间胆管减少，以及心血管系统、眼、骨骼、面部异常为特征的多系统损伤，其他少见的临床表现有肾损伤、神经血管和胰腺的异常等。病因是JAG1或Notch2基因缺失，包括整基因缺失、蛋白截短、剪接和错义突变。该基因编码对细胞分化起重要作用的Notch信号通路的配体。病变缺陷可能位于第20号染色体短臂[36]。Alagille综合征的诊断主要依据Alagille[37]提出的标准，包括①肝脏组织学检查发现小叶间胆管减少；②在5大临床特征(包括慢性胆汁淤积症、心脏疾病、骨骼异常、眼睛异常和特征性的面部异常)中至少存在3项，其他系统表现少见，主要侵犯肾脏和神经血管系统。目前尚无有效的治疗方法。有报道部分胆道分流可缓解其严重瘙痒[2]。

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14．Alagille综合征主要发生于儿童及青少年，由JAG1或Notch2基因缺失导致胆汁淤积伴瘙痒和小叶间胆管减少，以及心血管系统、眼、骨骼、面部异常为特征的多系统损伤，尚无有效的治疗方法，部分胆道分流可缓解其严重瘙痒(C2)。

ICP的发病机制涉及多种因素，遗传、激素和环境因素起到重要作用。患ICP后，经母体流向胎儿的胆汁酸增加，表现为胆汁酸在羊水、脐带血和胎粪中升高。孪生妊娠时ICP发病率增高，大剂量服用避孕药和孕酮可诱发ICP，支持女性激素在该病发生中起关键作用[38]。同一家族成员ICP发病率增加以及种族间的差异说明了遗传因素的作用。最近遗传学研究鉴定出毛细胆管转运蛋白基因变异体(ABC转运体B4＝磷脂酰胆碱转移酶，ABC转运体B11＝胆酸盐输出泵，ABC转运体C2＝结合型有机离子转运体，ATP8B1＝FIC1)和某些ICP患者调节物[胆酸盐感受器法尼醇X受体(FXR)]。妊娠过程中，当激素和其他底物超过毛细胆管转运体转运能力时，毛细胆管转运体轻度功能不全就能诱发胆汁淤积。目前，遗传学检测仅限于实验研究，并不用于诊断或进行危险性分级。因此如产后胆汁淤积(伴有GGT水平升高)持续存在，可考虑进行ABCB4突变分析。

ICP是病因不明妊娠特发性可逆的胆汁淤积性疾病，出现于妊娠晚期，并在分娩后自发地迅速改善。其特征为：①妊娠期有严重瘙痒(多数起始于妊娠第二或第三阶段)；②血清ALT和空腹血清胆汁酸和甘胆酸升高；③产后(4～6周内)症状和体征自发缓解[38]。瘙痒导致孕妇不适和烦恼，ICP也增加早产和胎儿猝死风险。一般预后较好，但黄疸久者，因缺乏维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ，产时可发生大出血。本症对胎儿影响较大，发生胎儿宫内窘迫、早产和死胎的危险性相对较高。胆汁酸是妊娠肝内胆汁淤积最敏感的指标，可先于其他血清肝功能试验出现异常。确诊ICP可根据临床表现结合血清甘胆酸及总胆汁酸2个指标，血甘胆酸升高≥10.75 μmol/L或总胆汁酸升高≥10 μmol/L可诊断ICP[39]。妊娠期间胆汁酸水平≥40 μmol/L与胎儿并发症增加相关。ABCB4变异的ICP患者GGT水平增高，否则GGT正常。10%～15%患者血清结合胆红素中度升高出现轻度黄疸。ICP诊断要求排除其他疾病，包括皮肤疾病、肝胆系统疾病(肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒和ABCB4缺陷症等导致的肝损伤，以及自身免疫性肝病)，且通过产后访视复查做出最后诊断。超声检查有助于排除其他严重肝病及肝胆系统结石，肝活组织检查通常是非必需的。

妊娠期血清肝功能试验异常除ICP外，尚需考虑先兆子痫[hemolysis，elevated liver enzymes and low plateletcount，HELLP)综合征]和妊娠急性脂肪肝[39]。HELLP综合征以溶血、肝酶升高和血小板减少(常