肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)

“渐冻症“是“肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosisALS)的俗称,罹患该症的患者也被称为“渐冻症状”，这是一种神经系统疾病。支配肌肉运动的神经元慢慢变性、死亡,肌肉随之一点点萎缩,患者逐渐出现并加重肌无力、肌萎缩、吞咽困难、喝水呛咳以及说话不清等症状,逐渐失去运动能力和生活自理能力,直至死亡。“渐冻症冶患者常常只能生存几年。

英国理论物理学家史霍金在21 岁时被诊断出“渐冻症冶,医生认为他只能活两年,而他坚韧地同病魔抗争了半个世纪。他的传奇让更多的人了解到这一原因不明的罕见病,他的光辉展现了生命的顽强,给所有“渐冻人冶带来鼓舞和希望。

ALS是一种少见病,其发病率与患病率因年龄、性别、种族和地域而不同。目前,国内尚无准确的ALS发病率的流行病学报道。在美国及欧洲相关国家的ALS发病率为1~2人/10万人年,患病率为3~5人/10万人年。MARIN 等一项有关世界范围内ALS流行病学调查的Meta 分析显示,ALS发病率为1.75人(1.55~1.96)/10万人年,男性发病率比女性稍高,为2.03人(1.79~2.37)/10万人年,女性为1.45人(1.25~1.64)/10万人年,LOGROSCINO等报道本病起病年龄为46.2~66岁,散发性ALS(sporadic ALS, SALS)发病高峰年龄为58~63岁,家族性ALS(familial ALS, FALS)发病高发年龄为47~52岁。国内LIU 等对中国10个ALS中心455 个散发性ALS 的研究结果显示,中国ALS发病年龄早于发达国家,中位发病年龄为52岁,散发性ALS男性高发年龄为55~59岁,女性为45~49岁,男性发病比女性多,大约为1.6∶1。

尽管ALS的病理生理机制尚不完全清楚,但有关ALS的遗传因素影响已经得到广泛认可。大约5%~10%的ALS为FALS,超过30种基因和FALS有关。目前,已知FALS有22个亚型即ALSl~ALS22,ALS合并额颞叶痴呆和Tau病。其中,最常见和研究最多的基因为ALS1(SOD1)、ALS10(TARDBP)、ALS6(FUS)、FTDALS1(C9orf72),它们和ALS的某些特定临床特征包括起病年龄、部位及生存期有关。其遗传方式为常染色体显性、隐性和性染色体显性遗传3种,其中常染色体显性遗传占大多数。大约90%的ALS是SALS,而与SALS相关的致病基因目前研究的较少。有研究发现大约3%~7%的SALS中发现了C9orf72突变,与ALS合并额颞叶痴呆有关,1%或更少的SALS中发现了SOD1、TARDBP 和FUS突变。近年来,随着基因测序技术的提高,发现一些新的基因可增加SALS的致病风险及与某些特殊临床表型有关,主要包括载脂蛋白E(APOE)基因,其与欧洲人的某些临床亚型相关，EPHA4和CAMTA1突变可能和生存期较长有关。欧洲的一项400个SALS和13 000个对照组研究发现UNC13A 突变可能引起病情更重和生存期更短。

ALS通常起病隐匿,逐渐进展，主要影响身体的随意运动肌肉,但不影响支配眼球运动肌肉和括约肌功能肌肉。常见起病部位为肢体(70%)和延髓(25%),5%的患者以躯干肌或呼吸肌无力起病。以肢体起病者,其首发症状常不对称,起病部位通常比较局限，以手部肌肉无力和萎缩最多见,部分患者可以表现为足部肌肉无力,如足下垂。随病情进展,最终会波及到身体其他体区,导致全身肌肉无力和萎缩。以延髓起病者,主要表现为言语不清、吞咽困难、舌肌萎缩和舌肌纤颤,部分患者可出现假性球麻痹表现,如强哭、强笑，随着病情进展，可以影响肢体肌肉及呼吸肌。

临床查体可表现为延髓及脊髓多节段上、下运动神经元受累。下运动神经元受累表现为肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤和腱反射减弱或消失,病理征阴性。上运动神经元受累可表现为动作笨拙、不协调,腱反射活跃或亢进，肌张力增高，病理征阳性。极少数患者可以出现一些轻微的感觉症状,但通常感觉系统检查阴性。此外，ALS还有一些不典型的临床表现,如肌肉痉挛、体质量下降,无法解释的呼吸困难及额颞叶认知功能减退等,均容易被忽视。RINGHOLZ等对270个散发性ALS的研究发现,大约有50%的ALS患者存在不同程度认知功能异常,主要表现为执行功能和轻度记忆力下降,其中大约有15%的患者通过临床、神经影像和病理研究发现,合并有额颞叶痴呆,延髓起病型的ALS患者认知功能损害比肢体起病型更明显。CUI等对中国106例散发性ALS认知功能研究,结果显示21.8%的ALS患者存在认知功能障碍，其中5%合并有额颞叶痴呆,而认知功能障碍明显影响了患者生活质量,缩短了患者生存期。因此,有必要尽早筛查ALS患者的认知功能。但传统的神经心理学测查量表(MMSE,MoCA 等)对ALS患者不够敏感，而且患者需要言语和书写功能正常,但很多ALS患者早期优势手及言语均受到影响,故需要采取其他更适合于ALS认知功能检测的量表。目前,已经有针对ALS认知功能测查的量表，包括简易ALS认知评估(ALSBCA)、ALS认知行为评估(ALS-CBS)和爱丁堡认知行为评估(ECAS)但不同量表的敏感性和特异性仍需大样本的研究。

由于缺乏有效分类的生物学标记物，目前尚无统一的ALS分型标准。而了解ALS的亚型对于判断患者的进展速度及采取的治疗方案却至关重要，同时也让患者及家属对患病后的生活有一个合理安排。目前最常用的分型方法是按照上、下运动神经元受累及程度进行分型(表1)

随着对ALS 的研究进展发现有很大部分患者具有额颞叶功能障碍包括ALS 合并额颞叶痴呆ALS frontotemporal dementiaALS-FTD和ALS 合并轻度认知及行为障碍ALS behavioral cognitive impairmentALS biciALSFTD综合征还包括院行为变异的额颞叶痴呆behavior variant frontotemporal dementiabvFTD，进行性非流利性失语progressive non要fluent aphasiaPNFA语义性痴呆semantic dementiaSD对270 例ALS 患者的研究中发现6.5%的ALS 患者为认知性痴呆54.2%的ALS 患者为轻度认知障碍，16.5%患者为行为性痴呆，ALS 轻度行为障碍为14.1%。ALS 患者行为障碍可以与认知障碍同时发生或单独发生与单独的认知性痴呆6.5%相比，行为性痴呆16.5%发生率可能更高。

执行功能和社会认知

执行功能障碍和社会认知障碍。是ALS 认知功能障碍的特征，高达50%ALS 患者发生执行功能障碍，执行功能是指实现某一特定目的活动的能力包括计划、启动、顺序、运行、反馈决策和判断等方面其核心成分包括抽象思维工作记忆定势转移和反应抑制等。而社会认知是一种复杂的高级认知过程，包括对社会线索的感知和判断以及对社会问题的解决，两个主要方面分别包括风险决策合作任务和社会竞争肢体语言的表达和理解情绪识别心理理论失言识别等ALS， 患者在识别失礼识别情绪和决策方面显著受损，同时患者在转换推理协调规则和认知灵活性方面有困难ALS 患者在特定心理理论的测试中，也有困难表现为难以推测出另一个的想法或信念三分之一的患者，检测到失言识别受损对使用威斯康星卡片分类测试Wisconsin card sortingtest, WCST研究的荟萃分析表明定势转换障碍是ALS执行功能障碍的核心成分ALS 患者出现更多错误继续选择以前的规则并花更长的时间来学习新规则言语流畅性受损，ALS 早期认知改变的一个敏感指标可以通过口头流利度来评估执行功能ALS 中的语言流畅性缺陷被证实是额叶功能障碍的特征。

语言障碍

约35%40的非痴呆ALS 患者表现出语言障碍。ALS患者只有动作动词显著受损，认知动词、具体名词和抽象名词影响较少，动词缺陷通常与背外侧前额叶皮质和运动皮质萎缩有关。高达36%的非痴呆ALS 患者发生语义障碍，与右前颞叶萎缩有关。语法理解障碍也是ALS 语言障碍中的一个突出特征。语法理解障碍与左侧岛叶周围萎缩相关语法理解障碍与运动障碍最大肺活量和执行功能障碍无关。

记忆23%的非痴呆ALS 患者记忆受损，这种损害与海马萎缩相关。延迟记忆主要依赖于内侧颞叶的完整，近期的MRI 研究发现ALS 患者的记忆损伤与海马内侧颞叶萎缩有关。

行为改变和神经精神症状

情感淡漠是ALS 中最常见的行为症状，在高达60%的患者中发现，ALS 患者的行为改变还包括易怒、去抑、制丧失同情、自我中心行为、刻板行为以及饮食习惯的改变。约37%行为改变的患者认知功能正常，,观察到行为改变与性别发病部位或疾病持续时间无显著相关性，与行为调节相关的解剖学变性皮质区域包括眶额叶前扣带前额叶皮层区域和前额叶皮层区域冷漠与双侧眶额叶皮层萎缩相关MIOSHI 等发现行为改变早于ALS 的运动障碍但不影响生存。

临床医师对于ALS 患者认知及行为障碍关注度不够缺乏早期识别的意识，影响ALS 总体治疗效果。导致患者生活质量进一步下降，临床医生不仅要关注ALS 的诊断治疗，还要善于发现ALS 患者的认知和行为的临床表现改变，早期发现有助于患者得到更有针对性的治疗及照看，改善患者生活质量。因此识别ALS 患者的认知功能及行为改变的临床表现十分重要。[1]

ALS各个亚型的生存期差异很大,导致其临床具有很大的异质性。多数研究显示,ALS中位生存时间为3~5年,生存期最长的为PLS,延髓起病型生存期较短,肢体起病型生存期较长。有10%~20%的ALS患者生存期超过5年,5%~10%的患者生存期超过10年。多项研究表明,ALS 的生存期可能和某些特定遗传基因有关。部分研究认为,ALS的生存期也和特殊亚型有关,如FAS、FLS及PMA 生存期明显长于经典型ALS,而以呼吸肌无力起病者是导致预后不良的重要因素之一。樊东升等对中国1624个散发性ALS的临床特点分析显示,平均生存时间为71月。意大利CALVO 等对2648个散发性ALS患者的生存时间研究显示,从起病到死亡或气管切开的中位生存期为44 月;多因素回归分析显示,起病年龄、起病部位、诊断延迟时间、BMI、ALS亚型、是否合并认知功能减退是影响疾病进展及生存期的危险因素。目前,国内外多项研究也认为高龄、延髓起病、诊断延迟时间越短、诊断级别越高,则生存时间越短。作者课题组的HU 等对128例肢体型起病ALS患者生存期的研究发现,是否累及延髓是生存期缩短的主要影响因素。有关血清肌酸激酶、肌酐及尿酸是否能作为预测ALS患者生存期及进展速度的生化标记物,各家报道结论不一。RAFIQ 等对512例散发性ALS患者肌酸激酶(CK)的研究发现,ALS患者CK可以轻到中度增高,并且CK增高和生存期呈正相关。任雨婷等对80例散发性ALS的血肌酐研究发现,其明显低于无肌肉萎缩的疾病对照组,并且与疾病进展速度无关。PAGANONI等对251例ALS患者的血清尿酸的研究发现,男性基线尿酸水平越高,疾病进展速度越慢,生存期越长。作者课题组和国外学者SHEPHEARD 等通过对101例SALS患者尿液中神经营养因子p75受体的研究发现,它和疾病进展的速度呈正相关,神经营养因子p75受体有可能成为能够反映疾病进展的生物学标记物。

相关辅助检查电生理诊断 肌电图是发现临床及亚临床下运动神经元损害的有效检查方法,它的应用提高了ALS的早期诊断。在ALS目前尚无有效生物学诊断标记物的情况下,电生理检查作为临床查体的延伸,对ALS的诊断起到了不可替代的作用。ALS的常规神经电生理检查包括运动及感觉神经传导和针电极肌电图。

常规神经传导检测

主要是用来排除周围神经疾病。通常情况下,运动神经传导速度和末端潜伏期正常,而当肌肉萎缩明显时,可出现复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)波幅减低或消失,尤其出现在伴有无力的肌肉上,而CMAP波幅减低是最常见的运动神经传导异常。当CMAP波幅减低明显时,可出现运动神经传导速度轻度减慢。特别需要强调的是,ALS运动神经传导检测可出现“分裂手”现象,表现为拇短展肌和第一骨间肌更早出现肌萎缩及无力且受累程度更重,而小指展肌相对保留,即当拇短展肌/小指展肌CMAP波幅比16800mg)可以有效改善预后。[2]

抗氧化及清除自由基

氧化应激被认为在ALS发病机制中有重要作用,依达拉奉是一种针对氧化应激的自由基清除剂。2017年5月美国FDA批准依达拉奉可用于治疗早期ALS,可以有效减缓早期ALS病情发展。柳叶刀最新发布了依达拉奉治疗ALS的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验。与对照组相比,接受依达拉奉治疗的患者在日常运动能力方面下降较少。它适用于病情较轻,用力肺活量大于80%,病程小于2年的患者。此外,其他具有抗氧化应激作用的维生素E及辅酶Q10对ALS的生存期的延长各家报道结论不一。

其他治疗

除了药物治疗外,各国研究者也在积极寻求针对ALS确实有效的其他治疗方法,包括基因治疗和干细胞治疗等。由于ALS遗传学研究的进展,人们提出了针对ALS中去除已知的调控基因的不同方法。基因治疗在动物模型中显示出了一定的治疗效果,例如,ALS发病机制中SOD1毒性对运动神经元产生损害已经得到证实,因此减少突变SODl蛋白表达可能会成为ALS的治疗方法之一,但仍都处于动物实验阶段,离临床应用还有相当的距离。有关神经干细胞治疗,目前对ALS来说仍有许多问题需要解决,需要不断探索,尚不能广泛应用于临床。综上,由于ALS是一种复杂的多因素疾病,虽然

目前有一些药物和其他治疗方法,但其疗效有限。欧洲ALS临床管理指南强调除了药物和其他治疗以外,ALS的治疗是以多学科为主的综合治疗,包括呼吸支持,营养管理和对症治疗。呼吸支持要求患者关注是否出现呼吸肌无力的早期表现,定期监测肺功能,当FVC