【青莲聚焦】生物标志物是让药物研发成功率提升50%的重要工具

生物标志物一直被用作人类健康的指标或病理状况的诊断。动脉脉搏是用来诊断某些疾病的最古老的生物标记之一，在古代中国、印度、埃及和希腊医学中都有记载。除此之外血压、体温和各种血液成分的定量(如胆固醇水平)，现在已经成为全球现代医疗保健的重要组成部分。生物标志物通常是指能被客观测量与评价，用于反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。如今，生物标志物被广泛用于诊断，以确保治疗的安全性和指导临床决策。此外，自21世纪初以来，生物标志物在药物发现、开发和批准过程中获得了突出地位。开发合适的生物标志物可以有助于理解药物的作用机制，根据患者人群的疾病特征、药物作用机制和安全性特征，开发不同的单个或多个生物标志物，可大大加速新药研发。下文描述了在药物开发中使用生物标志物的潜力和挑战。

欧洲药品管理局（EMA）将生物标志物定义为“在血液，其他体液或组织中发现的生物分子，可用于跟踪人类和动物的身体过程和疾病”。在生物标志物和其他的（BEST）资源术语表中，生物标志物是“一种作为正常生物过程、致病过程或对暴露/干预（包括治疗干预）的反应的指标进行测量的定义特征。BEST资源是由美国食品和药物管理局-美国国立卫生研究院（FDA-NIH）生物标志物工作组在2016年开发的，其主要目的是澄清和协调术语，从而加快对新方法的研究、开发和测试，特别是生物标志物。根据BEST资源词汇表，每个生物标志物属于7个定义的类别中的一个，如下图所述。一个生物标志物也有可能属于几个类别，但只有在每个类别产生足够证据的情况下。BReast CAncer 基因 1 和 2 （BRCA1/2） 突变就是这种情况，可用作预测和预后生物标志物。

生物标志物领域的主要挑战之一是区分潜在的生物标志物和可普遍用于指导重要临床和商业决策的可靠生物标志物。生物标志物背后的科学依据和生物标志物测量的解释并不总是可靠和适当的。作为对解决生物标志物的质量和适用性的日益增长的需求的响应，已经开发了生物标志物鉴定和验证的概念。生物标志物验证是指分析测定的验证，即性能特征的评估，例如，精密度、准确度、检测限和稳健性。另一方面，生物标志物鉴定提供了生物标志物与特定生物过程和临床终点相关的证据。文中提到的欧盟和美国的生物标志物认证程序分别是：

      1. 欧盟的Biomarker Qualification Program：欧盟的生物标志物认证计划旨在评估生物标志物在特定的临床应用中是否能够获得适当的证据支持，进而支持新药的研发和审批。该认证计划由EMA（欧洲药物管理局）主导，并与欧盟成员国的药品监管机构合作。该计划可以对不同类型的生物标志物进行认证，包括诊断性、预后性、疾病监测性和药物反应性等。申请人需要向EMA提交申请材料，经过评估和认证后，EMA会发布针对该生物标志物的合格意见。

      2. 美国FDA的Drug Development Tool Qualification Programs：美国FDA的药物开发工具认证计划（简称DDT）有三个不同的认证程序，分别是药物开发工具评价（Qualification），核准（Endorsement）和应用（Clinical Context of Use）。其中，DDT评价程序旨在评估药物开发工具是否符合FDA的质量和可靠性标准，而核准程序则是对已经启用的药物开发工具进行认证。DDT应用程序则针对临床试验中的具体用途对药物开发工具进行认证。与欧盟的生物标志物认证计划类似，FDA的DDT认证计划也可以对不同类型的工具进行评估和认证，包括预后性、诊断性、疾病监测性和药物反应性等。

总的来说，欧盟和美国的生物标志物认证程序旨在对药物开发过程中使用的生物标志物和药物开发工具进行评估和认证，进而确定它们在特定应用中的有效性和可靠性，并加速药物研发和审批过程。

下图显示了2015年至2019年期间EMA和FDA批准的在开发期间（即生物标志物验收）使用至少1种生物标志物的药物数量。可以清楚地看到，超过一半的批准在至少1个开发阶段期间得到了生物标志物数据的支持。值得注意的是，EMA和FDA批准生物标志物的比例相当，在考虑的时间段内，平均分别为69%和59%。近年来，生物标志物的接受程度略有增加，尽管这种增长不是连续的。截至2020年4月16日，超过33000项涉及生物标志物的临床试验在ClinicalTrials.gov数据库中注册，其中包括约4000项III期和IV期试验。因此，生物标志物的接受度预计将在不久的将来迅速增长。

生物标志物的接受程度随药物的药物治疗组而显著变化。如下图所示，在抗菌和呼吸系统治疗产品的开发过程中很少使用生物标志物。另一方面，对于某些药物治疗组，生物标志物的批准比没有生物标志物的批准更常见。实例包括免疫抑制剂、免疫刺激剂、用于糖尿病的药物、抗血栓形成药物、抗肿瘤剂和抗病毒剂。后者是由人类免疫缺陷病毒（HIV）疗法强烈驱动的。生物标志物的发现、开发和治疗在HIV领域很常见，例如，Odefsey（HIV-1感染的治疗）基于2种替代生物标志物获得批准：病毒抑制和CD 4+细胞计数。疫苗开发中的生物标志物平均接受度低于治疗药物。尽管在疫苗学中利用生物标志物可以促进开发用于具有不可预测的流行病学的疾病（例如寨卡病毒、基孔肯雅病毒、疟疾和拉沙热）的疫苗，但是生物标志物的利用尚未用于这些开发中，并且监管机构通常不愿意为基于生物标志物的策略亮“绿灯”。