分子群体遗传（十一）

HKA检验

HKA通过多态性水平检验是否存在自然选择。不过首先要强调一点的是多态性水平的变化不仅受到自然选择的影响，还会受到群体史的影响（如人口瓶颈）。所以在判定自然选择的时候一定要区别群体史。

我们知道，在中性模型中，一个群体的多态性水平为4Neu，物种间的分化距离为2tu。HKA检验最初就是回答一个问题：一个位点如果出现很低的多态性水平，那么这是因为该位点突变率低还是因为该位点最近经历了定向选择？同样的，如果多态性水平高，那么该位点可能有较高的突变率或者经历了平衡选择。近期经历自然选择的位点其物种间的分化距离是不会受到影啊的，所以我们可以以此来消除掉突变率不同对多态性水平造成的影响，从而判断是否有自然选择的存在。

HKA检验的实验设计

根据上面的原理，在HKA中我们需要两个测量指标，一个是目标物种的多态性水平（S），另一个是与该物种较近的另一个物种的分化距离（d）。HKA检验对于同义突变、非同义突变以及非编码区都是可以使用的。HKA的统计量实际上是一个卡方值，来判断多态性水平是否和分化距离成比例。如果得到一个较大的卡方值，能够拒绝无效假设，那么就可以认为自然选择的存在。

通过等位基因频谱识别自然选择

弱负向选择对等位基因频谱影响很小；强负向选择会被很快淘汰，对基因频谱影响也不大。因而这里我们只考虑正向选择和平衡选择。

正向选择

当正向选择（selective sweep）发生的时候，一个极端的情况是群体中只剩下了一种单倍体型，selective sweep完成之后的时间，种群中会出现新的突变，这些突变在群体中频率很低，因而在等位基因频谱上表现出过多的低频等位基因，频谱左偏。如下图：

随着时间的延长，重组会使得与受选择位点相关联的中性位点得到释放，selective sweep在基因频谱上留下的印迹也会被逐渐消耗掉。

如果在selective sweep发生的过程中发生了重组，那么受选择的位点可能被关联到一个祖系状态的单倍体上，而非是一个中性突变，因而祖系状态的单倍体频率也会随着selective sweep而增加：

会出现另一种形式的等位基因频谱，即低频和高频增多，中间频率的位点减少：

平衡选择

和正向选择相反，平衡选择会增加中等频率位点的数量，使得等位基因频谱中间凸出。对于只有两种状态的等位基因，在频率接近50%的时候是最容易识别出平衡选择的。对于时间比较短（年轻的）平衡选择，要想识别出来是很棘手的，它可能还没有达到平衡状态，因而看起来会很像selective sweep(partial selective sweep和正在进行的selective sweep)。

Tajima’s D识别自然选择

之前章节介绍过多态性水平的描述，包括p和qW，那么Tajima’s D的计算方式实际上就是比较p和qW两种多态性表达式的差异。

(其实很像是一个T检验)

这中性模型中，p和qW的差异接近0。Tajima’s D对数据形式要求不严格，不要求是phased数据，也不需要其他物种数据做参考。但是，Tajima’s D会受到群体历史和种群结构的影响。

一般情况下，Tajima’s D> 2或者