特立帕肽注射液(复泰奥)详细说明书

【药品名称】

通用名称：特立帕肽注射液 商品名称：复泰奥

【成份】

主要成份为特立帕肽。辅料：冰醋酸、醋酸钠（无水）、甘露醇、间甲酚（2.4mg/ml-3.3mg/ml）、盐酸、氢氧化钠、注射用水，可加入盐酸和/或氢氧化钠调节pH值。

【性状】

无色澄明液体。

【用法用量】

本品推荐剂量为每日皮下注射20微克，注射部位应选择大腿或腹部。应指导患者使用正确的注射方法。患者也可参阅本品所附的使用手册来正确的使用注射笔。本品总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受一次为期24个月的治疗。如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素D。停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。肾功能不全患者：本品不得用于严重肾功能不全患者。有中度肾功能不全患者应慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。儿童及开放性骨骺的青少年：尚无本品在小于18岁的青少年中应用的经验。本品不得用于小于18岁的青少年和开放性骨骺的青年。老年用药：无需根据年龄调整剂量。注射笔使用指南注射笔的详细操作图示和注射指导请参见本品包装盒中所附“注射笔使用手册”。重要提示使用本注射笔前请仔细阅读“注射笔使用手册”，如果不完全按照使用手册操作可能会出现剂量错误、注射笔损坏或者发生感染。本品为预装笔式注射器，每支笔仅限一名患者使用。每次注射需使用新的无菌注射针头。包装盒内附有注射笔的使用手册。本品不含针头。可以使用胰岛素注射笔用针头。每次注射后，本品应放回冰箱内保存。如果溶液混浊、有色或有颗粒则不得使用。注射笔的使用请参见注射笔使用手册。未使用过的产品和废弃物的处置请遵循当地规定。

【不良反应】

在特立帕肽临床试验中，复泰奥和安慰剂组中分别有82.8％和84.5％的患者报告至少一种不良反应。在接受复泰奥治疗的患者中最常报告的不良反应有恶心，肢体疼痛，头晕和眩晕。下表所列为在治疗骨质疏松的临床研究中和产品上市后，与使用特立帕肽相关的不良反应。不良反应发生频率的定义如下：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100且检查不常见：体重增加、心脏杂音、碱性磷酸酯酶升高心脏异常常见：心悸不常见：心动过速血液和淋巴系统异常常见：贫血神经系统异常常见：眩晕，头痛，坐骨神经痛未知：晕厥耳和迷走神经异常常见：眩晕、呼吸胸廓和纵隔异常常见：呼吸困难不常见：肺气肿胃肠道异常常见：恶心、呕吐、食管裂孔疝胃食管返流疾病不常见：痔病肾脏及泌尿系统异常不常见：尿失禁，多尿症，尿频，尿急未知：肾衰竭/肾损害皮肤及皮下组织异常常见：出汗增加肌肉骨骼和结缔组织异常非常常见：肢体疼痛常见：肌肉痛性痉挛不常见：肌痛，关节痛未知：背部痉挛/疼痛*代谢及营养异常常见：高胆固醇血症不常见：血钙高于2.76mmol/L，高尿酸血症罕见：血钙高于3.25mmol/L血管病症常见：低血压全身性和注射部位异常常见：疲乏、胸痛、无力，注射部位一过性轻微反应，包括：疼痛、肿胀、红斑、局部擦伤、瘙痒和注射部位轻微出血。不常见：注射部位红斑、注射部位反应罕见：注射后段时间内可能发生的过敏反应：急性呼吸困难/面部水肿、全身性荨麻疹、胸痛、水肿（主要为外周）神经系统异常常见：抑郁*曾有在注射后数分钟发生严重背部痉挛或疼痛的报告在临床试验中，下列反应的报告与安慰剂相比≥1％：眩晕、恶心、肢体疼痛、头晕、抑郁、呼吸困难。复泰奥升高血清尿酸浓度在临床试验中，使用复泰奥组中有2.8％的患者血清尿酸浓度高于正常水平的上限，安慰剂组中有0.7％的患者高于上限。然而，高尿酸血症没有导致痛风，关节痛或尿石症发生率的增加。在一项大型的临床试验中，接受复泰奥治疗的患者中，在2.8％的女性中检测到与特立帕肽有交叉反应的抗体。通常情况下，在接受复泰奥治疗12个月后初次检测到抗体并在治疗停止后抗体消失。没有超敏反应和过敏性反应的证据，并且对血钙和骨矿物质密度（BMD）的反应也没有影响。在中国进行的临床试验研究是一项Ⅲ期的开放、多中心、活性药对照、随机的非住院患者的临床研究，在24周的治疗期中对特立帕肽（20μg/天）和降钙素（200IU/天）治疗男性和绝经后妇女骨质疏松进行比较，共入组364名患者（女性329名，男性35名）。出现一例可能与药物有关的心肌梗死。

【禁忌】

对特立帕肽或复泰奥任何辅料过敏者。妊娠及哺乳期妇女。高钙血症患者。严重肾功能不全患者。除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病（包括甲状旁腺功能亢进和Paget‘s病）。不明原因的碱性磷酸酯酶升高。之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者。复泰奥的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。查看完整

【注意事项】

血钙正常的患者注射特立帕肽后发现血钙浓度有一过性的轻微升高。血钙浓度在注射每剂特立帕肽后4到6小时之间达到峰值并在16到24小时内回到基线水平。在治疗过程中不需要进行血钙的常规监测。因此如果需要从患者中采集血样，应在复泰奥最近一次注射16小时后进行。复泰奥可能导致尿钙排泄量的轻微升高，但在临床试验中高钙尿的发生率与安慰剂相比没有差异。尚未进行复泰奥在活动性尿石症患者中应用的研究。因为复泰奥有加重这种症状的可能，所以在活动性或新发尿石症患者中应慎用复泰奥。在复泰奥的短期临床研究中，有独立偶发的一过性直立性低血压发作的报告。典型的报告为在注射4小时后发生并在几分钟至数小时后自行恢复。一过性直立性低血压发生于最初几次给药时，患者处于俯卧位后可缓解并且不妨碍继续治疗。中度肾功能不全的患者应慎用复泰奥。肝功能不全患者应在医生指导下慎用。包括绝经前妇女在内的青年人群中应用复泰奥的经验有限。在这类患者中只有获益明显大于风险时才考虑使用复泰奥。有生育能力的妇女应在使用复泰奥时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用复泰奥。对大鼠的研究提示特立帕肽长期给药会使骨肉瘤发生率增加。在上市后的阶段，发生骨肿瘤和骨肉瘤的病例报道很少。其与FORSTEO使用的因果关系尚不清楚。骨肉瘤的长期监测研究正在进行。在获得更多的临床资料之前给药时间不应超过推荐的24个月。对驾驶和操作机器的影响。未进行复泰奥对驾驶和操作机器影响的研究。然而，在部分患者中观察到瞬时的直立性低血压或眩晕。这些患者应在症状消失后开车或操作机器。

【特殊人群用药】

儿童注意事项： 尚未在任何儿童人群中确定复泰奥的安全性和有效性。在基线骨肉瘤风险增加的患者中不应该使用复泰奥，其中包括骨骺未闭合的儿童和青年人。因此，复泰奥不适用于骨骺未闭合的儿童和青年患者。 妊娠与哺乳期注意事项： 一般建议家兔的研究显示复泰奥具有生殖毒性。尚未进行复泰奥对人类胎儿发育影响的研究。对人的潜在风险尚不明了。不清楚特立帕肽是否会在人类乳汁中分泌。妊娠及哺乳期妇女禁用复泰奥。对有可能生育的妇女应在使用复泰奥时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用复泰奥。 老人注意事项： 在接受复泰奥治疗的1637例绝经后女性骨质疏松症患者的试验中，75％是65岁以上的老年人，23％为75岁以上的老年人。在这些受试者和年轻受试者之间，没有观察到安全性和有效性的总体差异，其他临床经验报告也没有发现老年患者和年轻患者之间的不同反应，但不能排除一些老年人对该药的敏感性更高。未观察到复泰奥药代动力学在年龄方面的差异（31至85岁）。无需根据年龄调整剂量。

【药物相互作用】

已进行复泰奥与双氢氯噻嗪的药效相互作用研究，未发现有临床意义的相互作用。复泰奥与雷洛昔芬或激素替代治疗合用不会改变复泰奥对血钙或尿钙的作用，也不改变其临床不良反应。在一项对15位每天使用地高辛至稳态水平的健康受试者的研究中，复泰奥单剂量不会改变地高辛对心脏的作用。然而，有零星病例报告提示，高血钙可能导致患者洋地黄中毒。由于复泰奥能瞬时提高血钙水平，因此使用洋地黄的患者应慎用复泰奥。

【药理作用】

药理作用内源性甲状旁腺激素（PTH）由84个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。复泰奥（rhPTH(1-34)）是人内源性甲状旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成，间接增加肠道钙的吸收，增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。复泰奥是骨形成剂，用于治疗骨质疏松。复泰奥对骨骼的作用依赖于系统暴露模式。每天一次注射复泰奥可通过优先刺激成骨细胞活性（相对于破骨细胞活性），增加新骨在松质骨和皮质骨表面的积聚。毒性研究遗传毒性：复泰奥在标准组合试验中未显示出遗传毒性。生殖毒性：复泰奥在大鼠、小鼠和家兔中未显示致畸作用。每日给予怀孕大鼠或小鼠30至1000μg/kg特立帕肽，未发现严重反应。然而，每日给予怀孕家兔3至100μg/kg复泰奥，发现胚胎再吸收和胎仔数减少。家兔中观察到的胚胎毒性可能是因为与啮齿类动物相比，家兔对PTH对血钙离子的作用更加敏感所致。致癌性：在344只Fischer大鼠中进行了两项致癌性的生物学测定。在第一项研究中，雄性和雌性大鼠从出生2个月开始，每天给予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24个月。这些剂量造成的全身暴露量分别高出人体使用剂量20mg/kg/天时观察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍（根据AUC的比较）。特立帕肽治疗造成雄性和雌性大鼠出现剂量相关的骨肉瘤发病率增加，骨肉瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤。在各个剂量均观察到骨肉瘤的发生，在大剂量组大病率达到了40％-50％。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母细胞瘤和骨瘤发病率出现剂量相关的增加。在未处理的对照组没有观察到骨肉瘤、骨母细胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨肿瘤发生与骨量和局部成骨细胞大量超常增生有关。第二项研究开展了2年，以确定治疗时间和动物的年龄对骨肿瘤发生的影响。出生2个月到26个月的雌性大鼠接受了5mg/kg和30mg/kg剂量的药物皮下注射治疗（据AUC的比较，该剂量相当于在20mg剂量时人类暴露量的3-20倍）。该研究显示，骨肉瘤、骨母细胞瘤和骨瘤的发生是具有剂量和暴露时间的依赖性。出生2个月的未成熟大鼠接受用30mg/kg/天治疗24个月，以及5mg/kg/天或30mg/kg/天持续6个月的治疗中均观察到骨肿瘤的发生。而出生6个月的成熟大鼠接受30mg/kg/天治疗共6个月或20个月时，也观察到骨肿瘤的发生。而出生6个月的成熟大鼠接受5mg/kg/天治疗6个月或20个月时均未检出肿瘤。结果并没有显示出在成熟和未成熟大鼠之间存在与特立帕肽的治疗相关的骨肿瘤形成的易感性差异。这些动物研究中的结果与人类的相关性尚未确定。其他：动物研究显示，严重减少的肝脏血流量使暴露于主要清除系统（枯否细胞）的PTH减少，从而使PTH（1-84）的清除量也相应减少。

【贮藏】

产品应在2°C~8°C的冷藏条件下避光保存。注射笔应在使用后立即放回冰箱。不得冷冻。不得将注射笔在安装有针头的状态下贮藏。

【规格】

20μg:80μl，2.4ml/支。

【包装规格】

20μg:80μl,2.4ml/支

【有效期】

24个月。复泰奥在使用期内的化学、物理及微生物稳定性试验的数据，支持在2~8°C贮藏，使用28天的有效期。一旦开始使用，复泰奥于2~8°C最多可贮存28天。如超出上述储存时间和储存条件下使用复泰奥，由使用者负责。

【执行标准】

js20100009

【批准文号】

S20170032