河豚毒素的药用研究进展

1894年，日本学者田原良纯在日本药物学会的月度会议上介绍了从河豚卵巢水提取物中分离出的毒素，这是TTX的首次面世。1909年他提出河豚只含有1种有毒物质，并将其命名为河豚毒素[1]。1950－1957年间，横尾晃、津田藤介等人首先从红鳍东方鲀、紫色东方鲀卵巢中分离得到结晶态的TTX [2-4]。目前河豚毒素的实验室合成已经实现[5]，但尚未实现产业化。

起初，人们认为TTX只存在于河豚科的河豚中，但自不同纲属的两栖动物中发现TTX，打破了以往认为它仅存在于鲀科鱼类中的学说[6]。此后，在多个种类的海洋动植物和陆地动植物中都发现了TTX的存在，如甲藻、红色石灰质藻类、节肢动物、棘皮动物、软体动物、蝾螈和青蛙等。在海洋和淡水环境的沉积物中也发现了TTX[7]，进而产生了生物体内发现的TTX到底是内源性的（由河豚自身产生）还是外源性的（从外部获取并积累）争议。

对于TTX的来源，目前有两种理论：外因说和内因说。日本的清水、松居是最早提出“外因说”的学者。他们用含有TTX的饲料来喂养人工养殖的无毒河鲀，结果河鲀由无毒转变为有毒，由此推论河豚体内的TTX可能是外源性的[8]。2005年，Cheng和Wu 等[9-10]提出TTX是由外界细菌产生的，他们从河豚体内提取出36种细菌，包括弧菌、芽孢杆菌、假单胞菌等。Simidu等[11]通过实验发现溶藻弧菌和互生单胞菌属产TTX较多，但细菌能否产生TTX取决于菌株。Noguchi等[12]的研究表明河豚内的TTX可能来源于其体内的共生细菌，产生TTX的是这些共生细菌而非河豚本身。

内因说认为河豚鱼体内的TTX来源于河豚体内的微生物或是某些生理过程的产物。1998年，Matsumura等[13]以星点东方鲀成熟的卵细胞进行人工授精及胚胎培育，发现胚胎中TTX含量在孵化过程中有所增加，由此认为TTX是河豚胚胎发育的产物。有报道认为河豚体内的TTX可能不是直接来自细菌，也有可能是河鲀鱼与共生细菌共同的产物，并随生长发育逐渐积累[14]。目前大多数研究者认为河豚体内的TTX是由食物链累积和体内微生物产生这两种方式共同形成的。