死亡受体主导的细胞凋亡

2.3.2TNFR1信号通路

TNF三聚体与TNFR1结合后诱导TNFR1的DD聚集募集衔接蛋白TRADD，TRADD可募集TRAF2、RIP和FADD等信号分子。TRAF2和RIP可激活NF-κB和JNK/AP信号通路，而FADD可以激活Caspase级联反应，衔接蛋白TRADD募集信号分子的差异，决定了细胞的生存或死亡。

衔接蛋白TRADD与FADD结合后，FADD通过DED募集并激活pro-caspase8，形成具有活性的Caspase8，Caspase8引发Caspase级联反应介导细胞凋亡；FADD同时可募集FLIP，抑制释放活性Caspase8。当衔接蛋白TRADD通过DD与RIP结合时，激活TNFR相关因子（TRAF-2），TRAF-2可以结合TRAF-1，募集cIAPs，形成的复合物抑制Caspase8的活性和释放，从而抑制细胞凋亡；此外TRAF-2可以激活NF-κB诱导激酶（NIK），继而通过磷酸化作用激活IκB激酶（IKK），IKK磷酸化IκB，释放NF-κB，然后转位至胞核，激活抗凋亡基因例如cIAP、FLIP、Bcl-XL的表达，促进细胞生存。

2.3.3TRAIL信号通路

TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）属于II型跨膜蛋白。目前为止，发现至少5种TRAIL受体TRAILR1（DR4）、TRAILR2（DR5）、TRAILR3 （ DcR1 ）、TRAILR4 （ DcR2 ）、 OPG 。 TRAIL 受体可分为两类，一类为诱骗受体 TRAILR3 、 TRAILR4 、 OPG ，另一类为死亡受体TRAILR1 、 TRAILR2 。诱导受体主要存在于正常细胞中，当与配体TRAILR 结合后，可形成无功能的复合物，阻碍细胞凋亡。 TRAILR1 、 TRAILR2 在癌细胞中的表达量明显增高，与配体 TRAIL 结合后，通过 DD 与 FADD 结合，募集 pro-caspase8 ，形成 DISC ， DISC 中的 pro-caspase8 自我剪切成具有活性的 Caspase8 ， Caspase8 通过与 Fas 相似的 Caspase 途径和线粒体依赖途径激活 Caspase3 ，从而介导细胞凋亡。

▲死亡受体介导细胞凋亡的信号通路

线粒体主导的细胞凋亡

内质网主导的细胞凋亡

参考文献

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