盘点2022丨武爱文教授：2022年度结直肠癌治疗进展

用微信扫码二维码

分享至好友和朋友圈

作者简介

武爱文 教授

武爱文，主任医师、教授、博士研究生导师，北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区主任。

中国抗癌协会理事，北京抗癌协会常务理事兼理事长助理，北京抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员，北京抗癌协会科普专业委员会主任委员，中华医学会外科学分会实验和转化学组委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员，中国医师协会结直肠肿瘤医师分会TaTME专业委员会副主任委员，中国医师协会结直肠医师专业委员会委员，中华医学会肿瘤分会胃肠学组委员，中国医师协会肛肠专业委员会委员，北京医师协会手术技艺研究会委员，第七、八、九、十、十一届全国胃癌学术会议（2013-2016）秘书长，第十二届国际胃癌大会秘书长（2017）。

2022年度结直肠癌治疗进展

翟建宁1，王晰程2，武爱文1（1．北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 北京大学肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142；2．北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

基金项目：国家自然科学基金（82173156）；北京市医管中心临床医学发展专项“扬帆”计划重点培育项目（ZYLX202116）

通信作者：武爱文

E-mail：[email protected]

【摘要】 在全球范围内结直肠癌已经是最常见的癌症之一。近些年来，结直肠癌持续上升的发病率给社会经济带来了巨大压力。尽管治疗手段在不断地进步，但是结直肠癌的死亡率仍居高不下，这需要持续不断提高和探索治疗的新模式。可将结直肠癌的治疗分为围手术期治疗和转移性结直肠癌治疗。在围手术期治疗中，从传统开腹手术发展到腹腔镜辅助或机器人辅助手术，这种技术的进步改善了结直肠癌患者术后康复和生存预后。为进一步提高患者的整体生存预后，全程新辅助治疗的推广及免疫检查点抑制剂在微卫星不稳定型结直肠癌中的应用极大地提高了患者的长期生存率和器官保留率，是围手术期治疗的重要组成部分。在转移性结直肠癌治疗中，虽然化疗和靶向药物的进步对生存率有所提高，但是其整体的疗效尚未达到预期效果，特别是相关基因突变导致的难治性转移性结直肠癌的治疗。因此无论是对于局部进展期结直肠癌还是转移性结直肠癌，需要更多的研究去探索和验证结直肠癌的新治疗模式，才能不断地提高结直肠癌的治疗效果。本文将回顾并介绍2022年度结直肠癌治疗的新进展。

【关键词】 结直肠癌；围手术期治疗；全程新辅助治疗；免疫检查点抑制剂；转移性结直肠癌

据GLOBOCAN 2020数据估算，2020年中国估计有555 477例新诊断的结直肠癌(CRC) 和28 ,162例CRC相关死亡[1]，在新发癌症病种中排在第二位[2]。结直肠癌对我国人民的健康及社会经济的压力在逐年上升。可喜的是，随着诊断治疗技术的进步，结直肠癌的治疗效果随着诊断治疗技术的进步也在逐步改善。2022年结直肠癌治疗领域研究结果丰硕，呈现出治疗精细化、个体化的态势。笔者汇总2022年内的相关重要文献、学术会议报告，并征询部分专家的意见，围绕手术治疗、围手术期治疗策略、患者管理及康复、转移性结直肠癌的治疗等话题进行简要回顾和点评，以飨读者。

01

手术治疗

1.1 手术方式及入路手术治疗仍是目前结直肠癌治疗最有效的手段，近年微创外科得到了广泛的发展，腹腔镜结直肠手术比重越来越高，机器人手术方兴未艾。新技术的评价涉及患者安全和肿瘤学结局，也涉及人群选择和卫生经济学评价。

腹腔镜结肠癌手术已经作为标准手术方式被推荐，而对直肠癌而言，开腹手术是标准，腹腔镜手术的应用尚存在不同意见，尤其对于低位直肠癌。池畔教授牵头的一项随机临床试验LASRE研究比较了低位直肠癌腹腔镜手术与传统开腹手术的短期疗效，结果显示腹腔镜组与开腹组病理结果无差异，腹腔镜组较开腹组的括约肌保留率更高（71.7%：65%），且住院天数更短（8 d：9 d）[3]。提示直肠癌腹腔镜手术有助于患者术后康复，提高括约肌保留率。值得关注的是，一方面需要等待肿瘤学的远期结局如局部复发和远期生存数据，还需要注意该研究参与者为严格质控筛选过的结直肠癌外科医生，提示研究结果的推广需建立在良好的手术质控的基础上。无独有偶，经腹入路与经腹经肛入路腹腔镜手术（杂交TaTME）的比较亦然。康亮教授牵头的研究显示，对腹膜返折以下的Ⅰ～Ⅲ期直肠癌，taTME组和laTME组在术后并发症及病理结果上没有明显差异，表明了taTME术式的安全性[4]。

微创手术后的辅助切口免除近年受到国内外同行的关注。经自然腔道取标本的结直肠癌根治术（Natural Orifice Specimen Extraction Surgery，NOSES）是融合免除辅助切口、全腔镜下吻合等综合技术，是经自然腔道手术（NOTES）的基础和铺垫。王锡山教授牵头的登记研究汇总全国39个中心、5055例Ⅰ～Ⅲ期接受NOSES手术的结直肠肿瘤患者数据，对比历史文献数据，认为NOSES手术具有术后恢复更快、术后疼痛更轻、美容效果更好等优势，且术后并发症风险并未升高[5]。蔡建春教授牵头的一项随机对照研究结果显示，NOSES组与传统腹腔镜手术组在3年无病生存期（96.7%和83.3%）和总生存期（100%和90.0%）的差异无统计学意义。但术后疼痛程度减轻、首次排气时间缩短[6]。

机器人手术是腹腔镜手术的手术器械的革新和进步，其是否能够给结直肠癌患者带来了获益值得期待。许剑民教授牵头的一项多中心随机对照研究揭示了机器人和传统腹腔镜手术在中低位直肠癌患者中的短期效果，显示机器人组环周切缘阳性率较低(4.0%:7.2%，P=0.023)、并发症较少(16.2%∶23.1%，P=0.003)、住院天数更短[7]。

从上述结果可以看出，微创外科平台设备的进步有效地帮助外科医生实现手术实时可视化，减少了显露盲区和死角及术中手术意外事件的发生，尤其对于传统开放和腹腔镜手术下较为困难的病例如低位直肠癌、“困难骨盆”、肥胖患者等，可提高手术质量、减少手术相关预后不良因素如环周切缘、远切缘阳性等，因而有望改善部分患者的肿瘤学结局。微创手术带来患者的损伤减轻，包括瘢痕小、疼痛轻、恢复快等将改善患者生活质量，增加回归社会及工作的可能。值得注意的是，开放手术仍是目前结直肠外科的基础，微创手术的相关研究需要包括有关患者治疗决策倾向、医学教育以及卫生经济学方面的综合评价。

1.2 手术技术与技巧伴随着结直肠癌手术方式的不断探索，手术技术与技巧的完善和改进也为减少患者的术后并发症，降低患者复发和转移做出了努力。其中，既包括对现有技术的改进与优化，也有对传统理念的挑战。

肿瘤外科手术的原则之一是无瘤原则，其中“非接触技术”被奉为经典，并推荐先行供血及引流血管结扎后行肿瘤切除。今年《外科学年鉴》发表了一项日本团队的多中心随机临床试验结果[8]。该研究以结直肠癌开放手术为基础，分别以传统开放手术和无接触手术方式进行比较。结果显示两组在3年DFS和术后并发症未见明显差异。不得不讲，该研究结果一定程度上动摇了对传统外科观念的笃信。笔者相信，在腹腔镜结直肠癌手术，如得出同样结论并不令人意外。

腹腔镜手术需要建立气腹，气腹会带来静脉回流、心输出量以及肝肾灌注减少等改变，进而对呼吸功能和肝肾功能产生影响[9-10]。PAROS研究比较了低气腹压（7 mmHg）和标准气腹压（12 mmHg）的术后恢复情况[11]。结果显示在术后并发症无明显差异，但低气腹压组可较为明显地缩短住院时间、减速术后疼痛和镇痛药用量。提示腹腔镜手术中在不影响手术视野的情况下，尽可能的应用低气腹压以减少患者术后并发症的影响。亦有不少学者探讨免气腹的腹腔镜手术。显然，无论是低气腹压还是免气腹，能安全顺利地完成手术应该是前提。

除针对标准结直肠癌根治手术的相关研究之外，发表在《英国外科杂志》的一项临床试验比较了在左半结肠癌伴肠梗阻的患者中应用腔内支架或急诊手术的疗效和安全性[12]。支架置入组中82.4%的患者梗阻得到了缓解，造口率较急诊手术组明显降低（47.5% vs 67.9%，P=0.003）。除此之外，还有诸多手术技术相关的临床研究，如比较机器人右半结肠切除术后体内及体外吻合的研究[13]，比较Hughes缝合和传统缝合方式对切口疝的影响的研究[14]，均提示在结局相似的前提下外科技术的提高和优化。虽然这些手术技术和技巧的改良和创新对患者的生存预后的改善有限，但不断的积累将显著影响患者的康复和生活质量。

精准手术在肿瘤外科中顾名思义是指针对可切除病灶进行精准地切除，减少不必要的切除或切除范围数量过小。完成精准手术的必要条件是需要精确定位，传统手段包括术前增强CT、MRI和纳米碳示踪等技术。应用吲哚菁绿显影技术指导结直肠癌肝转移的病灶切除，可明显增加发现的肝转移灶数目，降低1年肝内复发率，且不增加术后并发症。该结果发表在Journal of American College of Surgeons上[15]。其结果引起了不小的反响，显示以吲哚菁绿为代表的显影技术，在病灶检出及指导手术切除范围方面可以发挥更加重要的作用。

02

围手术期治疗

围手术期治疗是以术前新辅助治疗和术后辅助治疗分类，包括抗肿瘤治疗及康复治疗。

2.1 术后辅助治疗结直肠癌术后辅助化疗可以有效地减少复发转移，提高患者远期生存，但如何避免过度治疗是多年来研究的重点。包括日本队列[16]在内的IDEA研究基于不同病期及风险度，提出了辅助化疗的推荐方案。2022年发表在新英格兰医学杂志的研究发现ctDNA可指导辅助化疗的实施，以手术后第4或第7 周的 ctDNA的结果为准，ctDNA阳性结果进行基于奥沙利铂或氟尿嘧啶的辅助化疗，而ctDNA 阴性的患者不接受辅助化疗[17]。该研究有助于化疗人群的筛选，但对持续阳性患者的方案选择尚无结论。笔者牵头的一项以ctDNA检测结合临床分期的多中心随机对照临床试验也在进行中，有助于此问题的回答。

围手术期并发症预防及术后康复训练等方面对患者的术后恢复也是极其重要的。结直肠癌术后血栓相关并发症的预防是关系患者安全的重要因素。今年的英国医学杂志发表的一项关于预防重症患者静脉血栓栓塞的meta分析，通过系统回顾44项随机对照试验、90095名患者资料，显示中等剂量的低分子肝素似乎是预防静脉血栓栓塞一个良好的选择[18]。直肠癌术后前切除综合征是影响患者生活质量的主要原因之一。盆底康复训练 (Pelvic Floor Rehabilitation, PFR) 和患者自我管理均可有助于患者前切除综合征的改善[19]。CALGB/SWOG 80702研究发现对Ⅲ期结肠癌患者而言，参与较大量的体育活动、较长时间的轻度至中等强度有氧体育活动或高强度有氧体育活动可显著提高患者的DFS[20]。国内一项研究评估了自我管理计划对保括约肌手术 (SPS) 后中低位直肠癌患者肠道症状的影响[22]。自我管理计划通过问卷收集了患者肠道症状、生活质量和肠道症状自我管理行为的数据进行实施，可有效地改善患者术后肠道症状及生活质量。因此对结直肠患者而言，影响患者结局的并非仅仅是抗肿瘤治疗，康复治疗应该得到足够重视。

2.2 术前新辅助治疗近二十年来，术前新辅助治疗在结直肠癌尤其直肠癌领域均为热点。因结肠癌新辅助治疗的大型随机对照研究较少（FOXTROT研究[22]和OPTICAL研究[23]），且多未显示较传统治疗的优势，故本文重点仍集中在直肠癌。直肠癌的新辅助治疗由于免疫治疗的加入，基于错配修复蛋白及微卫星检测结果分为两类成为共识。

dMMR/MSI-H结直肠癌占所有结直肠癌10%~15%，对常规化疗的反应较差[24-25]，但对免疫检查点抑制剂有明显应答[26]。2022年最受关注的研究恐怕是来自美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心发表在新英格兰医学杂志的研究。12名dMMR/MSI-H局部进展期直肠癌患者接受6个月的多斯塔利单抗治疗后，12名患者均达到了临床完全缓解（cCR），且没有接受手术，部分患者已经随访2年仍无复发转移，一度成为非手术治愈癌症的典范。这一结论也在国内学者的研究中得以重现，且有更长的随访或病理证实[27]。因此，对非转移性dMMR/MSI-H直肠癌，抗PD-1单药治疗可考虑成为治疗选择。

pMMR/MSS结直肠癌比重高，仍需仰仗放化疗为主的术前治疗模式。2022年，有更多有关直肠癌免除放疗、直肠癌全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）模式、器官保留和联合免疫治疗的研究结果报告。

丁克峰教授领衔的PSSR研究纳入通过CRM阴性且肿瘤距肛门6-12cm的局部晚期直肠癌，比较干预组（直接手术，其中CRM阳性加放化疗，阴性CRM根据手术病理分期接受辅助化疗）和对照组（新辅助放化疗后接受手术和辅助化疗）间的3年无病生存率[28]。因中期分析显示两组之间的3年DFS率差异超过5% 而中止试验，最终分析纳入275人。中位随访34.6个月，3年DFS 差异在ITT和PP人群中分别为3.55%和5.44%。研究认为对于MRI环切缘阴性的局部晚期直肠中段癌，初始手术不如常规术前放化疗。恰好2021年ESMO会议上丁培荣教授牵头的CONVERT研究纳入了近乎同样的直肠癌人群，研究发现术前4个周期CapeOx方案化疗较术前常规长程放化疗联合卡培他滨术后pCR和降期率相近，而围手术期远处转移和预防性结肠造口术更少[35]。虽无远期随访结果，似乎可作为一种替代选择。

金晶教授牵头的STELLAR研究是一项前瞻性多中心随机对照研究，对比术前短程放疗后化疗（5Gy×5+4个周期CAPOX，TNT组）与标准长程放化疗方案（2Gy×25 +卡培他滨，CRT组）。主要终点是3年DFS。结果显示两组3年DFS 无显著差别（64.5%和62.3%），TNT组3年总生存期优于CRT组（86.5%和75.1%, P=0.033）[30]。该研究结果也呼应了全程新辅助治疗的优势，包括联合FOLFOXIRI的PRODIGE 23研究[31]和联合伊立替康的CinCLARE研究[32]。

在2022年的ASCO会议中，一项随机对照非劣效性试验（TAUTEM）揭示了局部早期的直肠癌经过术前放化疗+经肛门内窥镜显微手术（CRT-TEM）的治疗后，患者并发症（50.6%和20.7%，P /阅读下一篇/ 返回网易首页 下载网易新闻客户端