【行业深度】创新药研究框架之ADC：国内ADC技术梳理，青出于蓝而胜于蓝【安信医药马帅团队】

转自：医药马帅团队

■核心观点：国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相关企业ADC技术有助于挖掘产业投资机会。本报告中我们梳理了国内主要ADC参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析, 我们发现国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台进行优化改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有ADC药物临床数据，以及基于对ADC药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我们认为ADC药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存在超预期的可能性。

■国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台优化改造而来。从技术路线来看，主流的国产ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药企布局ADC领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADC Therapeutisc、ImmunoGen、Mersana、NBE Therapeutics、Zymeworks、Alteogen等，上述企业在ADC技术领域均有各自独有特色。对国内ADC企业来说，主流的ADC技术还是来源于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行优化改造或者引进产品或技术所得，相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。

■第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优化接头，主要参与者有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等。第一三共目前已基于其ADC平台开发出了HER2、TROP2、HER3等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-GGFG-Dxd）n”结构。国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等，其主要针对毒素Dxd、接头进行改造。上述国内公司针对毒素Dxd、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。

■Seagen技术路线：主要基于接头部分改造优化，主要参与者有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等。Seagen（已被辉瑞收购）目前已基于其ADC平台开发出了Nectin-4、CD30、TF等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构。国内以Seagen ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物等，由于Seagen ADC技术已过专利保护期，部分企业未对相关技术做进一步改造，而部分企业出于更优效设计的考虑对接头做了改造。

■Immunomedics技术路线：主要针对接头、毒素等进行优化，代表企业科伦博泰。Immunomedics（已被吉利德收购）目前已基于其ADC平台开发出了TROP2 ADC等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（CL2A-SN38）n”结构。国内以Immunomedics ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有科伦博泰等，其主要针对接头、毒素进行改造。

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正文部分

1.国内ADC技术梳理：青出于蓝而胜于蓝，接头优化可能带来优效

国内ADC药物竞争格局复杂，清晰且准确地认知相关企业ADC技术有助于挖掘产业投资机会。本报告中我们梳理了国内主要ADC参与企业的技术平台并对相关技术做了清晰明了的解析, 我们发现国内主流的ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台进行优化改造而来，但相关优化改造已展现出青出于蓝而胜于蓝的潜力。结合已有ADC药物临床数据，以及基于对ADC药物结构（包含抗体、Linker、Payload）和体内作用方式复杂性的认知，我们认为ADC药物领域并不存在“包打天下”的技术平台，国内相关企业在这一领域的布局存在超预期的可能性。

2.技术路线：主流是基于第一三共、Seagen、Immunomedics等平台优化改造

从技术路线来看，主流的国产ADC技术主要是基于第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行的优化改造或者引进产品或技术所得。目前全球有多家药企布局ADC领域，包括第一三共、Seagen、Immunomedics、Ambrx、Synaffix、ADC Therapeutisc、ImmunoGen、Mersana、NBE Therapeutics、Zymeworks、Alteogen等，上述企业在ADC技术领域均有各自独有特色。对国内ADC企业来说，主流的ADC技术还是来源于对第一三共、Seagen、Immunomedics、Synaffix、Ambrx等技术平台进行优化改造或者引进技术所得。

3.第一三共技术路线：主要针对毒素进行优化改造，部分企业同时优化接头

第一三共目前已基于其ADC平台开发出了HER2、TROP2、HER3等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-GGFG-Dxd）n”结构，其中：

1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过断裂二硫键后裸露巯基与linker连接；

2）Mc接头：即马来酰亚胺己酰基（Maleimido Capronic），作为linker的接头部分，可偶联到抗体二硫键断开后裸露的巯基上；

3）GGFG四肽：即甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（glycine-glycine-phenylalanine-glycine），可在细胞内经酶水解释放游离的有效载荷DXd；

4）毒素Dxd：为拓扑异构酶喜树碱类药物伊立替康衍生物；

5）DAR值n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择4或者7-8。

国内以第一三共ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有恒瑞医药、百利天恒、百奥泰、正大天晴、百济神州等，其主要针对毒素DXD、接头进行改造。上述国内公司针对毒素DXD、接头等进行优化改造，主要是为了获得可规避专利、稳定性良好、安全性与有效性良好的ADC产品，其中部分产品已披露的临床数据已验证其改造的有效性。

3.1.恒瑞医药：仅针对Dxd进行微小改造，技术平台确定性较高

（1）ADC结构：仅针对Dxd进行微小改造，技术平台确定性较高

恒瑞医药的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前恒瑞医药已根据上述技术布局了HER2、TROP2、Claudin 18.2、CD79b、Her-3、Nectin-4等多个靶点的ADC产品。恒瑞医药ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：

1）接头部分均为Mc接头；

2）释放单元均为GGFG结构；

3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于恒瑞在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如环丙基）。

我们认为上述微小改动有望维持原型药物的有效疗效，技术平台整体确定性较高。

（2）临床数据：早期临床数据优异，显示出低毒且等效或有效的潜力

恒瑞医药在AACR 2023会议上披露了其HER2 ADC药物SHR-A1811与Trop2 ADC药物SHR-A1921的最新临床试验数据。非头对头比较SHR-A1811与目前最受市场认可的第一三共/阿斯利康的HER2 ADC药物DS-8201，SHR-A1811在安全性方面的表现超出市场预期，显示出较为明显的优势，此外其在有效性方面也展示出一定优势。

安全性方面：目前DS-8201最受关注的安全性问题为间质性肺炎，而该研究中SHR-A1811在间质性肺炎发生率上表现出较为明显的优势，该研究中间质性肺炎发生率为3.2%；而DS-8201既往在针对HER2阳性乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast01研究中为15.8%、在针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast04研究中为12.1%，在针对HER2突变NSCLC后线治疗的DESTINY-Lung01研究中为26.4%。

有效性方面：SHR-A1811针对HER2阳性乳腺癌后续治疗的ORR可达81.5%（88/108），既往DS-8201在DESTINY-Breast01研究中的数据为62%；SHR-A1811针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的ORR可达55.8%，既往DS-8201在DESTINY-Breast04研究中的数据为52.3%。而在另一项针对HER2突变NSCLC后线治疗的研究中，SHR-A1811的ORR可达40%，mPFS可达10.8个月，而DS-8201在DESTINY-Lung01研究中的ORR为54.9%，mPFS为8.2个月。

3.2.百利天恒：酸性稳定性接头改造有望增强ADC疗效

（1）ADC结构：酸性稳定性接头有望增强ADC稳定性

百利天恒的ADC技术除了针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化外，还有针对性地设计了酸性稳定性接头以提高ADC稳定性。目前百利天恒已根据上述技术布局了EGFR×HER3、HER2、TROP2、CD33等靶点的ADC产品。根据百利天恒已披露的相关ADC药物专利，百利天恒ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：

1）接头部分由传统Mc接头改造成酸性稳定性接头，即在连接马来酰亚胺N的C上接入一段亲水性结构单元（例如N-甲基甘氨酸），有望减少逆迈克尔加成带来的毒素提前脱落；

2）释放单元均为GGFG结构；

3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于百利天恒在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如甲基）。

除外上述ADC平台外，根据已公开专利信息，百利天恒还布局了：（1）偶联两种不同毒素的的ADC药物，其中一种毒素可定点偶联至进工程化改造抗体的半胱氨酸，另一种毒素可偶联至链接二硫键断裂后的巯基；（2）以及含新型毒素的鹅膏毒肽类ADC，该毒素是由剧毒蘑菇中分离出来的鹅膏肽类毒素中的一种，可抑制整合RNA聚合酶II和III的转录，导致蛋白质缺失和细胞死亡。

（2）临床数据：EGFR×HER3双抗ADC在NSCLC后线治疗中数据优异

百利天恒EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1在EGFRmut NSCLC后线治疗中表现出优异数据，验证了其作为FIC的产品定位。2023年ASCO会议上百利天恒披露了EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1在38例可评估EGFRmut NSCLC患者（其中有34例患者曾接受过三代 EGFR-TKI 治疗后耐药，总体既往中位治疗线数3线）的后线治疗中的临床数据，其ORR达63.2%，DCR达89.5%；非头对头对比同样优于阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan、第一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan、以及强生EGFR×c-Met双抗Amivantamab。此外，摘要中还说明在2022年12月至2023年1月间疫情导致部分患者治疗推迟,我们预计若无疫情影响其临床数据有望更为优异。

除针对EGFRmut NSCLC后线治疗外，百利天恒EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1还披露了在EGFRwt NSCLC后线治疗的数据,在42例可评估EGFRwt NSCLC（既往中位治疗线数2线）患者的后线治疗中ORR达40.5%，DCR达95.2%。

3.3.百奥泰：较大程度优化改造linker有望带来差异化竞争优势

百奥泰的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中linker进行改造优化，有望带来差异化竞争优势。目前百奥泰已经根据上述ADC技术布局了FRα、B7H3、HER2、Trop2、Nectin-4等多个靶点的ADC产品。根据百奥泰已披露的相关ADC药物专利：

1）接头部分同样为传统马来酰亚胺连接接头；

2）释放单元是在Seagen技术VC-PABC结构基础上做了优化改造，缬氨酸前面侧链引入聚乙二醇修饰以增强其亲水性；

3）payload为同样为依喜替康类似物。

3.4.正大天晴：氘代Dxd改造有望最大程度保留原有疗效

正大天晴的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，有望最大程度保留原型药物的有效性。目前正大天晴已根据上述技术布局了HER2双抗等ADC产品。根据正大天晴已披露的相关ADC药物专利：

1）接头部分均为Mc接头；

2）释放单元均为GGFG结构；

3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于正大天晴在Dxd酰胺α位引入2个氘原子。

除外上述ADC平台外，根据已公开专利信息，正大天晴还布局了基于艾日布林毒素的ADC药物，艾日布林为天然海洋产物halichondrin B的一种合成类似物，可抑制微管生长期，其通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致G2/M细胞周期的停滞、有丝分裂纺锤体的破坏，并最终在长期的有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。

3.5.石药集团：同样为针对Dxd进行的改造

石药集团的新型ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，有望最大程度保留原型药物的有效性。根据石药集团已披露的相关ADC药物专利：

1）接头部分均为Mc接头；

2）释放单元均为GGFG结构；

3）payload均为依喜替康类似物，区别仅在于石药集团在Dxd酰胺α位引入其他集团或者直接在linker上加一个乙氧基。

3.6..百济神州：针对毒素Dxd以及释放单元GGFG进行改造优化

根据百济神州ADC专利，其ADC技术主要针对第一三共技术平台中毒素Dxd、以及释放单元GGFG进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。目前百济神州已根据上述技术布局了B7H3、CEA等ADC产品。对比来看百济神州ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：

1）接头部分均为Mc接头；

2）释放单元均在GGFG结构基础上进行优化，其在第一个甘氨酸的羰基α位引入一个亲水性基团；

3）payload均为依喜替康类似物，区别在于百济神州在Dxd酰胺α位引入一个基团（例如亚甲基羟基），或者用一个环状烷烃替换原有的亚甲基（例如四元环）。

3.7.映恩生物：同样为针对Dxd进行的改造

根据映恩生物ADC专利，映恩生物的ADC技术仅仅针对第一三共技术平台中毒素Dxd进行改造优化，技术平台确定性高，有望最大程度保留有效性。对比来看映恩生物ADC与第一三共DXd系列ADC药物具有较为相似的结构：

1）接头部分均为Mc接头；

2）释放单元均为GGFG结构；

3）payload均为依喜替康类似物，区别在于映恩生物在Dxd酰胺α位用一个环状烷烃替换原有的亚甲基（例如六元环、四元环）。

4.Seagen技术路线：主要基于接头部分改造优化

Seagen（已被辉瑞收购）目前已基于其ADC平台开发出了Nectin-4、CD30、TF等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构，其中：

1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过断裂二硫键后裸露巯基与linker连接；

2）Mc接头：即马来酰亚胺己酰基（Maleimido Capronic），作为linker的接头部分，可偶联到抗体二硫键断开后裸露的巯基上；

3）VC-PABC：即缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲醇，可在细胞内经酶水解释放游离的有效载荷；

4）毒素MMAE：为微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀E，是海兔毒素-10衍生的合成五肽；

5）DAR值n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择4或者7-8。

国内以Seagen ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有迈威生物、石药集团、科伦博泰、荣昌生物、乐普生物、百济神州等，由于Seagen ADC技术已过专利保护期，部分企业未对相关技术做进一步改造，而部分企业处于更优效设计的考虑对接头做了改造。

4.1.迈威生物：IDconnect定点偶联优化设计有望提升产品均一性

（1）ADC结构：IDconnect定点偶联优化设计有望提升产品均一性

迈威生物第一代的ADC技术主要针对已过专利期的Seagen的ADC技术路线进行改造，其优化改造主要针对接头部分，目前已有Nectin-4 ADC进入临床开发，据迈威生物已披露的相关文献专利：

1）接头部分不同于传统MC接头，而是采用可同时连接二硫键断裂后裸露的两个巯基的设计，以实现定点偶联（DAR值一般为4）；

2）释放单元均为VC-PABC结构；

3）payload均为MMAE。

（2）临床数据：尿路上皮癌治疗数据优异

目前迈威生物已公布了其Nectin-4 ADC药物9MW2821的2期临床研究进展。初步数据显示，9MW2821在RP2D下，12例尿路上皮癌肿受试者中，客观缓解率（ORR）达50%，疾病控制率（DCR）达100%；6例宫颈癌肿受试者中，ORR达50%，DCR达100%。目前，铂类化疗和PD-1/L1单抗是尿路上皮癌治疗的重要手段，但对于上述药物不耐受或者疾病进展的患者可选治疗药物较少。对比Enfortumab vedotin、Sacituzumab govitecan等药物既往在该患者群体中的疗效数据，目前9MW2821已在ORR方面显示出一定的疗效优势。

（3）第二代ADC技术

公司自主开发的新一代ADC定点偶联技术平台IDDC，由定点偶联工艺DARfinity，定点连接子接头IDconnect，新型载荷分子Mtoxin，以及条件释放结构LysOnly等多项系统化核心专利技术组成，能够赋予ADC药物更好的结构均一性、质量稳定性、药效及耐受性。

定点偶联工艺：DARfinity是一种基于链间二硫键的新一代定点偶联工艺，适用于多种不同载荷分子，包括MMAE，Dxd以及MtoxinTM，研究表明经过DARfinity定点偶联的分子，DAR值为4的主成分高达90%以上，并且具有较低的聚体峰及碎片峰。

定点偶联接头：IDconnect是定点偶联接头，是实现定点偶联技术的重要基础。此外，IDconnect设计自水解结构，能够有效抑制药物代谢过程中的巯醚交换作用，从而增强连接子的血浆稳定性。

新型喜树碱类毒素：Mtoxin特指公司自主知识产权的新型拓扑异构酶载荷（Top1i），该分子相对已知喜树碱分子Dxd、SN38具有更强的肿瘤抑制作用及更好的旁观者杀伤作用，具有显著的差异化设计。

新型释放单元：LysOnly是一款新型释放结构，进一步改善了传统PABC，GGFG及碳酸酯非特异性释放的问题。体外血浆稳定性及体内药代动力学研究显示，LysOnly技术能够进一步提高连接子的血浆稳定性。

4.2.石药集团：mTGase定点偶联技术带来差异化优势

（1）ADC结构：mTGase定点偶联技术带来差异化优势

石药集团既往的ADC技术主要针对已过专利期的Seagen的ADC技术路线进行改造，其优化改造主要针对接头部分，目前已有HER2 ADC、Claudin18.2 ADC、Ncetin-4 ADC等进入临床开发，据石药集团已披露的相关文献专利：

1）接头部分不同于传统MC接头，而是采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶定点偶联技术（mTGase），催化抗体谷氨酰胺残基与NH2-PEG3-VC-PABC linker偶联，以实现定点偶联（DAR值一般为2）；

2）释放单元均为VC-PABC结构；

3）payload均为MMAE。

（2）临床数据：Claudin18.2 ADC SYSA1801胃癌数据优异

目前石药集团已经公布了Claudin18.2 ADC SYSA1801的初步疗效数据。截至2022年11月5日，共有33例受试者入组，包括26例胃癌和7例胰腺癌。25例（75.8%）受试者发生与研究药物相关的不良事件（TRAE），其中8例（24.2%）发生3级及以上TRAE；21例受试者可评估疗效，其中包括17例胃癌受试者，胃癌人群的ORR和DCR分别为47.1%（95%CI 23.0-72.2%, 8PRs）和64.7%（95%CI 38.3-85.8%, 3SDs）。此外，有2例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1例既往接受靶向CLDN18.2单抗治疗失败者在接受SYSA1801治疗后获得PR，另1例接受SYSA1801治疗后获得持久的PR，至截止日期时已经长达44周。

4.3.科伦博泰：赖氨酸定点偶联技术带来差异化优势

科伦博泰的既往的ADC技术主要是基于已过专利期的Seagen的ADC技术路线进行优化改造所得，其优化改造主要针对接头部分，目前已有HER2 ADC A166进入NDA阶段，据科伦博泰已披露的相关文献专利：

1）接头部分不同于传统MC接头，而是采用赖氨酸定点偶联技术，利用 linker 接头空间位阻和反应活性差异等特点，使linker接头更倾向与抗体轻链中特定位点的赖氨酸发生酰胺化反应，从而实现 DAR2 定点偶联；

2）释放单元均为VC-PABC结构；

3）payload均为甲基澳瑞他汀F(MMAF)衍生物Duo-5，为微管蛋白抑制剂。

4.4.荣昌生物：HER2 ADC维迪西妥单抗为首个上市国产ADC药物

荣昌生物的既往的ADC技术主要沿用已过专利期的Seagen的ADC技术路线，整体结构也为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构，仅在抗体上有所不同，目前其基于“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构的HER2 ADC维迪西妥单抗已获批上市，为首个上市国产ADC。

4.5.乐普生物：EGFR ADC、Claudin18.2 ADC均已进入临床开发阶段

乐普生物的ADC技术主要来自收购企业美雅珂，其ADC技术也是沿用已过专利期的Seagen的ADC技术路线，整体结构也为“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构，仅在抗体上有所不同，目前其基于“抗体-（Mc-VC-PABC-MMAE）n”结构的EGFR ADC、Claudin18.2 ADC均已进入临床开发阶段。

目前康诺亚和乐普生物已经公布了Claudin18.2 ADC CMG901的初步疗效数据。截至2022年8月4日，CMG901的Ia期临床研究共入组27例患者（13例患有胃癌/胃食管结合部腺癌，14例患有胰腺癌）。研究结果显示，CMG901安全性和耐受性良好，3/27例（11.1%）患者发生药物3级相关不良事件，没有发生4级及以上药物相关不良事件。剂量递增成功至3.4mg/kg，且尚未达到最大耐受剂量（MTD）。仅2.2 mg/kg组1例患者发生剂量限制性毒性。疗效方面，8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。中位无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS）均尚未达到。

4.6.百济神州：针对释放单元VC-PABC进行改造优化

根据百济神州ADC专利，其ADC技术主要针对Seagen技术平台中释放单元VC-PABC以及毒素MMAE进行改造优化。对比来看百济神州ADC与Seagen技术平台ADC药物具有较为相似的结构：

1）接头部分均为Mc接头；

2）释放单元均在VC-PABC结构基础上进行优化，其在VC前面引入一个经过修饰改造的甘氨酸（羰基α位引入一个亲水性基团）；

3）payload均为MMAE或其衍生物类似物。

5.Immunomedics技术路线：代表企业科伦博泰，主要针对接头等进行优化

Immunomedics（已被吉利德收购）目前已基于其ADC平台开发出了TROP2 ADC等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“抗体-（CL2A-SN38）n”结构，其中：

1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过断裂二硫键后裸露巯基与linker连接；

2）马来酰亚胺接头：即马来酰亚胺作为linker的接头部分，可偶联到抗体二硫键断开后裸露的巯基上；

3）CL2A：即一种可降解的含PEG8-和三偶氮的 PABC-肽-mc linker；

4）毒素SN38：为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是伊立替康活性最强的代谢产物；

5）DAR值n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择4或者7-8。

国内以Immunomedics ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业，主要有科伦博泰等，其主要针对接头、毒素进行改造。

5.1.科伦博泰：甲磺酰基嘧啶接头有望提升稳定性

（1）ADC结构：甲磺酰基嘧啶接头有望提升稳定性

科伦博泰新一代ADC技术主要是基于Immunomedics的ADC技术进行优化改造所得，其优化改造主要针对接头、毒素部分，目前已有TROP2 ADC、Claudin18.2 ADC等进入临床开发阶段，据科伦博泰已披露的相关文献专利：

1）接头部分不同于传统马来酰亚胺接头，而是采用甲磺酰基嘧啶接头，与二硫键断裂后产生的巯基偶联，改设计可以避免马来酰亚胺接头通常的逆迈克尔加成反应，产生的接头更加稳定；

2）释放单元均为CL2A结构；

3）payload为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN38的衍生物。

除外上述ADC平台外，根据已公开专利信息，科伦博泰还布局了ROR1‑免疫调节剂的抗体药物偶联物，其选择Toll‑Like Receptor激动剂作为payload,专利显示其ROR1‑免疫调节剂抗体药物偶联物具有良好的抗肿瘤效果。

（2）临床数据：TROP2 ADC SKB264在NSCLC后线治疗中数据优异

目前科伦博泰已披露了其TROP2 ADC SKB264在NSCLC后线治疗中的临床数据。根据已披露数据，SKB264在20例可评估的EGFRmut NSCLC患者（患者既往经过TKI治疗且耐药，且50%患者既往经过至少一种化疗）的后线治疗中，非头对头对比优于同类药物阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan、以及第一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan、强生EGFR×c-Met双抗Amivantamab。

肿瘤缓解方面：科伦博泰TROP2 ADC SKB264在该研究中ORR达到60%，而既往同类药物阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan在类似人群（82%的患者既往接受过＞3线的治疗）中的ORR为35%，第一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan在类似人群（患者既往中位治疗线数4线）中的ORR为41%，强生EGFR×c-Met双抗Amivantamab在类似人群（患者既往中位治疗线数3线）中的ORR为33%；科伦博泰TROP2 ADC SKB264在ORR上表现优异。

生存期延长方面：科伦博泰TROP2 ADC SKB264在该研究中mPFS达到11.1个月，而既往第一三共 HER3 ADC Patritumab Deruxtecan在类似人群中mPFS为6.4个月，强生EGFR×c-Met双抗Amivantamab在类似人群中的mPFS为5.1个月。

6.Synaffix技术路线：糖基偶联技术独树一帜，已达成多项对外技术授权

Synaffix（已被Lonza收购）目前已经开发了聚糖偶联技术GlycoConnect、HydraSpace、toxSYN，目前基于上述技术平台Synaffix已完成多项对外技术授权，包括国内企业信达生物、乐普生物等。其ADC技术中：

1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，对抗体高度保守的N-糖基化位点(Asn-297)进行改造，利用糖苷内切酶对N-乙酰葡糖胺的抗体聚糖进行去糖基化，从而暴露出N-乙酰葡萄糖氨（GlcNAc），然后将经叠氮修饰后的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）利用糖基转移酶连接到抗体的N-乙酰氨基葡萄糖上。

2）环辛炔接头：利用叠氮与环辛炔反应形成稳定的linker；

3）linker HydraSpace：是一种高极性的磺胺间隔子技术，旨在进一步提高偶联效率、ADC稳定性等；

4）毒素toxSYN：是Synaffix推出的新的高效力细胞毒性ADC有效载荷平台， 跨越多个具有不同MOA（作用机制）的毒素类别，由6种不同类型的有效载荷连接子组成，所有的有效载荷都经过了临床验证；

国内以Synaffix ADC技术平台为基础进行优化改造的ADC企业主要有康宁杰瑞等，其主要针对糖基偶联技术进行改造优化，此外信达生物、乐普生物等均从Synaffix引进了ADC技术进行相关产品的开发。

6.1.康宁杰瑞：一酶两步法相对Synaffix技术更加便捷

康宁杰瑞ADC技术主要是基于Synaffix ADC技术、第一三共ADC技术进行优化改造所得，其优化改造主要针对偶联技术部分，目前已有HER2/HER2双抗 ADC进入临床开发阶段，据康宁杰瑞已披露的相关文献专利：

1）接头部分基于Synaffix ADC技术进行改造，偶联方式与Synaffix一致，均是利用叠氮与环辛炔反应形成稳定的接头，不同之处在于康宁杰瑞使用一酶两步法而不是Synaffix的两酶三步法，其不经过糖苷内切酶的去糖基化，而是直接利用糖基转移酶引入经叠氮修饰后的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）；

2）payload为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Dxd。

6.2.乐普生物：TF ADC MRG004A已进入临床开发阶段

乐普生物的ADC技术主要来自收购企业美雅珂，其新型ADC技术引进自Synaffix（2019年美雅珂获得Synaffix的GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC专利技术），目前乐普生物基于Synaffix ADC技术开发的TF ADC MRG004A已进入临床开发阶段。

6.3.信达生物：Claudin18.2 ADC IBI343已进入临床开发阶段

信达生物的ADC技术主要引进自Synaffix（2021年获得GlycoConnect™，HydraSpace™ 以及其toxSYN™平台下某款连接体-毒素），目前信达生物已基于Synaffix ADC技术开发的Claudin18.2 ADC IBI343已进入临床开发阶段。

7.Ambrx技术路线：国内浙江医药引进产品，亮点为非天然氨基酸定点偶联

Ambrx目前已基于其ADC平台开发出了HER2 ADC、PSMA ADC等不同靶点的ADC药物，其ADC主要结构大致可分为“掺入非天然的对乙酰苯丙氨酸pAcF的抗体-（CL2A-MMAF）n”结构，其中：

1）抗体：可根据不同靶点选择不同抗体，通过工程改造掺入非天然的对乙酰苯丙氨酸pAcF作为与linker的连接位点；

2）肟键接头：PEG4与抗体非天然氨基酸对乙酰苯丙氨酸形成肟键偶联；

4）毒素MMAF：甲基奥瑞他汀F，为微管蛋白抑制剂抑制剂；

5）DAR值n：可根据需要确定毒素/抗体比，一般选择2。

国内以Ambrx ADC技术平台为基础的公司主要有浙江医药，其直接从Ambrx引进了HER2 ADC、CD70 ADC两个产品。

7.1.浙江医药：目前引进HER2 ADC、CD70 ADC两个产品

目前浙江医药已经从Ambrx引进了HER2 ADC、CD70 ADC两个产品，其中HER2 ADC ARX788已完成3期临床。

8.建议关注标的

建议关注在ADC领域布局的恒瑞医药、百利天恒、科伦博泰、迈威生物、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团、信达生物、康宁杰瑞、君实生物、百济神州、康诺亚、浙江医药等公司。

9.风险提示

临床试验推进进度低于预期或失败的风险；专利中主要创新药分子结构与实际进入临床创新药分子结构存在差异的可能性；创新药未来出海存在专利纠纷的风险。

■行业评级体系

收益评级：

领先大市—未来6个月的投资收益率领先沪深300指数10%以上；

同步大市—未来6个月的投资收益率与沪深300指数的变动幅度相差-10%至10%；

落后大市—未来6个月的投资收益率落后沪深300指数10%以上；

风险评级：

A — 正常风险，未来6个月投资收益率的波动小于等于沪深300指数波动；

B — 较高风险，未来6个月投资收益率的波动大于沪深300指数波动；

■分析师声明

马帅声明，本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格，勤勉尽责、诚实守信。本人对本报告的内容和观点负责，保证信息来源合法合规、研究方法专业审慎、研究观点独立公正、分析结论具有合理依据，特此声明。

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