未来可期！一文读懂生物标志物粪钙卫蛋白在溃疡性结肠炎疾病管理中的价值

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因未明的慢性复发性肠道炎症性疾病，患者疾病持续或反复发作可导致疾病进展1。目前我国UC发病率呈不断上升趋势2。在临床实践中，内镜和病理组织学检查是是UC诊断、判断病情活动性、评估预后的可靠手段，但是具有侵入性、患者依从性低、需要肠道准备、花费高、费时等缺点，不能满足UC需要动态监测病情变化的需要，因此需要准确评估黏膜愈合、治疗应答及或复发的非侵入性生物标志物3,4。其中一些客观检查指标如C反应蛋白（CRP）等的敏感性和特异性尚不理想，临床应用价值有限。粪便生物标志物因与肠道黏膜直接接触，可以更准确更灵敏地反映肠道黏膜炎症，因此越来越多地被用于UC的疾病活动性评估和监测，其中粪钙卫蛋白（FC）是目前诊断UC最为精准的生物标志物，本文就FC在UC临床管理中所起到的重要作用做一梳理。

从机制方面看，FC可特异性反映肠道炎症

钙卫蛋白是一种相对分子质量为36 kD的钙锌结合蛋白，是一种炎性标志物，主要来源于中性粒细胞，少量来源于单核细胞和巨噬细胞3。当肠道发生炎症时，由于肠黏膜渗透性增加，使中性粒细胞渗透并释放钙卫蛋白，在粪便中可检测到钙卫蛋白，因此，FC与肠道炎症密切相关（图1）5。由于与钙离子的结合，在粪便中极其稳定，优于以往的粪便标志物。此外，FC检测相对便宜、方便，且为非入侵性指标，患者接受程度高，因此在临床中的应用越来越广泛，也得到众多国内外权威指南的推荐6-8。2019年美国胃肠病学会（ACG）UC临床指南提出，FC可作为UC患者的一个非侵入性的疾病活动标志物，且可以评估治疗反应和复发；当内镜检查不可行或无法评估黏膜愈合情况时，建议将FC作为内镜检查的替代方法7。2021年STRIDE II共识中首次将FC下降至可接受范围作为UC治疗正式的中期目标8。

图1. FC反映肠道炎症的机制9

FC在UC疾病管理中具有重要的临床意义

FC作为非侵入性生物标志物在UC疾病管理中越来越受到重视，对UC的活动度判断、严重程度分级、病程复发预测及疗效评估有重要作用，动态监测FC可反映UC病情变化。相较于克罗恩病（CD），FC对UC具有更好的评估能力，这可能是由于UC的炎症浸润位于黏膜表面，脱落入肠腔的炎性细胞在粪便中更易被检测出，而CD的炎症浸润为透壁性，脱落受限3。

1

FC水平与UC活动度密切相关

一项纳入19项研究、2499例IBD患者的荟萃分析将CRP和FC与内镜相关性相互对比发现，FC在反映内镜活动性方面的敏感性优于CRP10。另一项纳入9项研究的荟萃分析显示，利用FC准确识别UC的组织学活动，100-200 µg/g的临界值能够使患者免于不必要的内镜检查和活检11。

2

FC能够预测UC患者的黏膜愈合和组织学缓解

2019年的一项前瞻性研究显示，FC水平不仅可以预测UC患者的内镜缓解（FC临界值187 ­µg/g，AUC 0.915，敏感性1.0，特异性0.67），还可预测组织学缓解（FC临界值72 ­µg/g，AUC 0.824，敏感性1.0，特异性0.48）12。

注：ROC-受试者工作特征；UCEIS-溃疡性结肠炎内镜下严重程度指数；AUC-曲线下面积。

图2. UCEIS和Nancy组织学评分的ROC及FC临界值

一项前瞻性、观察性随机双盲研究纳入109例接受生物制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维得利珠单抗）治疗的UC患者，评估FC作为早期生物标志物预测黏膜愈合的作用。结果显示，生物制剂治疗8周后的FC评估可以作为一种很有希望的预测黏膜愈合的早期标志物13。

图3. FC可预测UC患者黏膜愈合

一项前瞻性研究旨在评价早期FC能否预测维得利珠单抗起始治疗后的内镜应答和组织学缓解。结果显示，维得利珠单抗诱导治疗第2周时FC水平降低即与内镜应答显著相关（37%，P=0.025），且至第4周（51%，P=0.035）、第8周（73%，P＜0.001）和第16周（83%，P＜0.001）的内镜应答率显著增加。第8周的FC＜250 μg/g可预测第16周的内镜缓解（AUC 0.908，敏感性77%，特异性100%），且可预测组织学缓解（AUC 0.875，敏感性82%，特异性77%），提示维得利珠单抗治疗后第8周的FC水平可用于指导临床决策，且可代替内镜应答评估14。

一项MOMENTUM研究的事后分析评估了FC确认中重度UC患者的组织学炎症的准确性，结果显示，达到临床缓解、内镜愈合、深度缓解或组织学缓解的患者的FC水平均显著低于未达到的患者。治疗第8周时FC水平确认UC患者内镜愈合和组织学缓解的ROC AUC分别为0.77、0.76，第16周时分别为0.79和0.80；第8周和第16周时确认组织学的患者的FC最佳临界值分别为75 μg/g和99 μg/g。且在达到内镜下完全黏膜愈合（Mayo内镜评分为0）的亚组患者中，同时达到组织学缓解的患者第8周（30 μg/g vs 140 μg/g，AUC 0.72）和第16周（21.5 μg/g vs 134.5 μg/g，AUC 0.71）时的FC水平显著更低，FC最佳临界值均为75 μg/g。这项研究表明，FC水平可以预测达到组织学缓解的UC患者，即使在达到完全内镜愈合的患者中也是如此15。

3

FC有助于预测UC患者复发

一项研究对131例日本UC患者进行横断面观察研究，旨在预测日本UC患者的内镜和组织学缓解情况，确定合适的FC临界值。结果显示，在6个月的随访评估中，FC的接受者操作特征曲线预测复发（AUC：0.648），最佳临界值为175 μg/g，敏感度特异性分别为68%和61%16。

FC评估UC的最佳临界值是多少？

FC反映不同疾病活动时的临界值值存在差异，大多数研究建议：FC250 μg/g可能有炎症，建议进行回结肠镜检查；FC处于100-250 μg/g之间，可能存在炎症的灰色区域，考虑重复试验17。STRIDE II共识推荐区分内镜黏膜愈合的FC临界值为150 μg/g。还需要更多研究验证FC评估UC的最佳临界值。

总 结

UC的疾病进展性使得其治疗和评估较为困难。相较于内镜、病理组织学检查和传统血清学生物标志物等，FC具有无创性、稳定性、肠道特异性的特点，有助于评估UC疾病活动与达标治疗监测、预测临床疾病复发，在UC疾病管理中发挥着重要的作用。未来需要进一步探索在我国以FC为指导的UC疾病管理路径的可行性。

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审批编号：VV-MEDMAT- 59848

获批日期：2021年12月

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