孙永昌教授：长新冠的研究进展和免疫调节治疗探讨

今天给大家介绍的内容是长新冠相关研究进展，重点介绍长新冠的不同表现、相关免疫机制以及免疫调节的治疗价值。主要分三方面内容：1、长新冠的定义和流行病学进展；2、长新冠的发病机制认识：免疫系统受损与自身免疫唤起并存；3、长新冠的治疗与细菌免疫调节剂的应用探讨。

一、长新冠的定义和流行病学进展

COVID后状态（post-COVID conditions），即long COVID，顾名思义翻译成长新冠。一个由265名临床医生、研究人员、患者和世卫组织工作人员组成的国际小组，在世卫组织领导下用Delphi方法制定了这个共识定义：发生在具有可能或确诊COVID-19感染史的人群中的疾病状况；通常在COVID-19发病后三个月内发生，症状和影响持续至少两个月，且无法用其他诊断来解释。最后这一点很重要，如果不排除其他原因，将任何症状都扣上「长新冠」帽子的话，可能会耽误真正的疾病。

常见症状包括但不限于疲劳、呼吸急促和认知功能障碍，通常会影响日常功能。从2022年12月初至今，我们在临床上确实看到过一些这样的病例，这些症状可能是从急性新冠感染发作中初步康复后出现的新症状，也可能是从最初的感染中持续存在。症状可能随着时间的推移而波动或复发、时轻时重。

「长新冠」并不是一种疾病（disease），而是一种状态（condition）。它可能涉及循环、呼吸、泌尿、消化、内分泌、神经、精神等多个系统，包括多种症状，如疲劳、胸闷、气短、胸痛、心悸、认知功能障碍（「脑雾」）、睡眠障碍、胃肠道症状、焦虑、抑郁等。如刚刚提到的，从疾病发生进展的角度，「长新冠」还可分为三类：恢复后的残留症状、恢复后仍存在的器官功能障碍、无症状或轻症患者新发生的症状。

WHO估计，大约10%-20%的人在最初的病情痊愈后会受到各种各样的中长期影响，来自武汉金银潭医院的数据发现，2020年1月7日至5月29日出院的患者中超过 55% 在 2 年后仍有症状；日本的一项研究对2020年2月至2021年11月期间从新冠肺炎康复并来就诊的患者进行了调查，超过四分之一的COVID-19康复患者（86%轻症）在病后2年至少有一种症状。而感染奥密克戎毒株的患者中有长期症状的比例较低，仅为德尔塔毒株感染患者的24%~50%。

在长新冠导致的多系统症状中，全身症状包括疲劳、不适、体重变化、关节痛、注意力障碍、肌肉痛、出汗、日常功能障碍、寒战、发热……在呼吸系统中，我们比较关注呼吸困难、气短，有人总觉得缺氧、不停测氧饱和度；还有咳嗽、咳痰，肺CT显示肺间质病变。

在心血管系统，可能有胸闷、心律失常、心动过速、 高血压、心悸、急性冠脉疾病等；神经系统表现也是多种多样的，包括失去平衡、外周神经病、记忆受损、认知障碍、震颤、感觉异常、头痛、头晕等等；社会心理方面，包括躯体化、创伤后应激疾病、情绪障碍、睡眠障碍、妄想症、焦虑、抑郁等；消化系统方面，包括食欲减退、便秘、腹痛、腹痛、恶心等；代谢方面包括糖尿病、血糖问题等；其他症状还包括脱发、咽痛、发音困难、耳鸣、听力损失等。

回到呼吸道症状来看，咳嗽是新冠感染后的最常见症状之一，在新冠病毒感染症状出现2-3个月后仍有症状的患者中，20%-30%存在咳嗽。一项荟萃分析纳入2019年-2021年8月发表的16项研究，包括7623名住院患者和1133名非住院患者，分析COVID-19感染后1年内患者的持续症状发生率，发现1/4的COVID-19感染幸存者出现持续咳嗽。不同的研究中，COVID-19感染后咳嗽发生率不同，下图红色柱显示是持续性咳嗽，紫色柱是急性咳嗽，可以看到相当一部分患者出现了持续性咳嗽。

有研究发现，女性、未感染时有基础疾病症状以及合并慢阻肺病等宿主因素是长新冠的危险因素；还有一项研究对英国电子健康记录和8项研究综合分析揭示，哮喘是长新冠的风险因素；另一项前瞻性队列研究显示，94%有哮喘史患者出现长新冠（无哮喘史的比例为59%）。

接下来这个研究结果和刚才另一项差不多，一项研究通过6个月、12个月和18个月的问卷以及与住院和死亡记录的联系，对33,281名实验室确认的SARS-CoV-2感染者和62,957名从未感染的苏格兰人进行了跟踪调查，发现哮喘/支气管炎/慢性阻塞性肺病与新冠感染后2-18个月不能康复有关。

就第一部分小结以下几点：

长新冠被WHO定义为：COVID-19发病后三个月内发生，症状和影响持续至少两个月，无法用其他诊断解释。

长新冠是一种状态而非疾病，可分为三类：恢复后的残留症状；恢复后仍存在的器官功能障碍；无症状或轻症患者新发生的症状。

长新冠症状涉及全身多个系统，且发生率高，轻症患者中也有约四分之一有至少一种症状，持续时间可长达2年以上。

气促、胸痛、心悸、疲劳等症状和长新冠风险有关，女性、既往基础病是长新冠风险增加的个人因素。

慢性呼吸道疾病包括慢阻肺病和哮喘均可增加长新冠的发生风险。

二、长新冠的机制进展：免疫系统受损与自身免疫唤起并存

对机制的研究可能帮助我们理解长新冠的症状。新冠病毒感染后的免疫反应是「先扬后抑」，随时间推移新冠病毒感染的免疫反应如下：

最初，促炎反应占主导地位，我们监测促炎因子时能够看到明显升高，抗炎细胞因子的表达是为了抑制细胞因子风暴；随后进则入慢性免疫抑制期，在恢复期以持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）为主，我们可能会看到患者炎症指标异常持续的时间比较长。早期死亡可能是由细胞因子风暴引起的，而在抗炎阶段发生的较晚死亡可能是由继发性感染引起的。

一项研究比较了患有长新冠的患者与年龄和性别匹配的无长新冠的康复患者、未暴露的健康人和感染其他冠状病毒的患者的免疫学指标，发现COVID-19感染后炎症细胞因子水平显著高于其他冠状病毒感染和未感染者。无论是否有长新冠，新冠感染者的炎症细胞因子如I型干扰素(β)和III型干扰素(λ1)表达升高，而长新冠感染者COVID-19初始感染后炎症因子高表达持续8个月。

图：8个月时长新冠组干扰素-β和干扰素-λ-1水平均高于无长新冠感染组

大家都比较熟悉新冠病毒感染引起的免疫系统紊乱，淋巴细胞减少和自身免疫唤起共存。在长新冠患者中，同时存在淋巴细胞减少和自身抗体的产生。

病毒进入淋巴细胞后导致其凋亡，同时免疫系统可以产生针对新冠病毒的S蛋白的抗体（下图Y形红色结构），该抗体可以与宿主细胞上的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体发生交叉反应，引起自身免疫；SARS-CoV-2通过转化生长因子-β-1和Smad蛋白降低NK细胞的颗粒释放能力，从而影响这些细胞的杀毒能力。

新冠病毒可直接感染单核细胞、B/T淋巴细胞，致其凋亡；这是一项体外实验，对外周血单个核细胞进行SARS-CoV-2和dsRNA免疫荧光染色，并在共聚焦显微镜下进行分析，发现单核细胞、B和T淋巴细胞在体外都对SARS-CoV-2病毒易感，积累与病毒复制产生的双链RNA，最终导致细胞凋亡。此外，流式细胞仪和免疫荧光分析显示，在新冠病毒感染患者的单核细胞和B淋巴细胞中检测到SARS-CoV-2。

图：上排为未感染外周血单核细胞；下排为被感染外周血单核细胞，新冠病毒（红色）；病毒复制产生的dsRNA（青色）

一项研究比较了患有长新冠的患者与年龄和性别匹配的无长新冠的康复患者、未暴露的健康人和感染其他冠状病毒的患者的免疫学指标，发现长新冠感染者幼稚淋巴细胞缺乏至少持续8个月，说得简单一点，细胞的「再生」受到了影响、是被抑制的。

图：（左）3个月时，与无长新冠感染者（n=14，每组7个样本）相比，长新冠组中缺少5个幼稚和细胞毒性淋巴细胞群体；（右）8个月时，外周血中幼稚T和B细胞群仍然缺失。

由此看来，新冠病毒对T、B细胞的影响不仅仅是一过性的，对免疫系统长期影响的一些机制还值得我们进一步深入研究。

新冠病毒过度刺激免疫系统，诱导过多的细胞因子反应；而宿主自身成分与病毒之间的分子相似性引起交叉免疫反应，从而引起自身免疫。文献报道了一些和新冠感染有关的自身免疫性抗体和疾病，疾病包括抗磷脂综合征、格林-巴利综合征、米勒-费舍尔综合征、多发性颅脑神经炎、甲状腺自身免疫病、Graves病、血管炎、川崎病、1型糖尿病等。

还有研究发现新冠病毒直接感染Th细胞，造成其数量减少，引起免疫失衡，会直接感染CD4 Th细胞，而不感染CD8+T细胞，病情严重的恢复期患者，发现淋巴细胞比例失衡，提示易感染、容易发生自身免疫。下图显示，与未感染和轻中度感染者相比，重症新冠患者CD4+/CD8+比值降低（红色三角，每个点代表一个个体重症新冠患者）。

图：从左到右：无症状感染者(A，绿色，n=67)；中度症状感染者(M，蓝色，n=122)；重症患者(S，红色，n=62)；暴露的未感染者(Exp，灰色，n=88)

最近，《Nature Review Microbiology》发表了一篇重要文献：Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations，这是比较全面和最新的观点，对长新冠问题进行了综述，其中提到了免疫失衡（可导致潜在病原体的重新激活，包括EBV和HHV-6等疱疹病毒）、菌群失调（包括病毒持续期）、自身免疫（因病原和自身分子相似性启动自身免疫）、凝血和内皮异常（微血管凝血与内皮功能障碍）、神经信号传导异常（脑干和/或迷走神经中的信号功能障碍）等，对各种各样的长新冠症状或器官障碍可能的机制做了详尽阐述。

小结一下第二部分：

新冠病毒感染后的免疫反应表现为先扬后抑，恢复期仍存在持续的炎症、免疫抑制。

新冠病毒感染引起免疫系统异常，同时存在淋巴细胞减少和自身免疫唤起，引起免疫紊乱状态：

新冠病毒可直接感染单核细胞、B/T淋巴细胞致其凋亡，致使长新冠患者缺乏幼稚的T、B细胞长达至少8个月。由于病毒和自身分子相似性同时唤起自身免疫反应，已经报道多种自身免疫性疾病和新冠感染相关。新冠病毒还直接感染Th细胞引起CD4+/CD8+比例失衡，导致免疫失衡。在长新冠假说中，专家强调了免疫失衡和自身免疫是关键环节。

三、长新冠的治疗与细菌免疫调节剂的应用探讨

目前还没有医治长新冠的有效方法，基本上都是「头痛医头、脚痛医脚」，以及采取疫苗、个体化评估和治疗、膳食补充剂以及其他潜在疗法。

对症治疗还是有必要的，例如心动过速，可使用β受体阻滞剂；适当增加盐和液体的摄入等；对于免疫功能障碍，有的可能会使用静脉注射免疫球蛋白，这些不一定有特别的效果，也缺少有说服力的证据。

免疫调节剂主要是细菌溶解物，具有双向调节免疫作用。既可以下调自身免疫反应，，又可以增强防御性免疫反应，防治感染性呼吸道疾病。

在一些指南共识中也有提及，例如在慢阻肺急性加重诊治中国专家共识（2023年修订版）中提到，20世纪70年代，我国开始研发气管炎菌苗用于AECOPD预防，至今国内外不同细菌提取物作为免疫制剂已经广泛应用；在上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识（2017）中，治疗支气管扩张方面，也提到免疫调节剂，如细菌溶解产物可刺激记忆性T细胞产生免疫记忆；在儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016）中，提到免疫调节剂可用于治疗反复呼吸道感染诱发喘息发作，或哮喘控制不良导致的呼吸道感染风险增高，改善呼吸道免疫功能。

细菌溶解物对感染性疾病和过敏性疾病均有治疗作用。动物实验方面，在一种亚致死性流感病毒感染中，OM-85预处理不仅保护小鼠免受病毒感染，而且还保护小鼠免受细菌重叠感染（下图左）；在OVA诱导的过敏性哮喘模型中，OM-85诱导的Treg细胞增殖与Th2对过敏原的炎症反应显著降低有关，并增强了对吸入皮质类固醇的反应（下图右）。

细菌溶解物的两大作用，抗感染（促进免疫成熟，提高固有免疫）和调节免疫平衡（通过树突状细胞激活幼稚T细胞向Th1/Th17 方向分化，通过增强Th1/Th17型病原防御性反应，抑制Th2型过敏性反应），细菌溶解物下调Th2，能够激活Treg细胞，纠正免疫失衡状态，体外研究显示，应用细菌源性溶解物后，IL-4的分泌显著下降(Th2分泌)，IFN-γ的分泌增加(Th1分泌)，Th1/Th2平衡向Th1漂移。

白葡奈氏菌片（由白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌和枯草芽孢杆菌3种人体共生菌灭活后生成，属于细菌源性免疫调节剂）口服后可以激活消化道非特异免疫系统，并在呼吸道产生特异性抗体（IgA）增强呼吸道特异性免疫功能，被最新共识《肺癌患者新型冠状病毒感染防治专家共识（2022年）》推荐：伴有慢阻肺的患者，推荐使用白葡奈氏菌片（又称气管炎菌苗片，气片）、细菌溶解产物，提高固有免疫和呼吸道黏膜免疫，减少呼吸道反复感染，降低COPD急性加重的严重程度和频率。

《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识（2023年修订版）》中也提到，慢阻肺患者免疫调节剂治疗可降低严重程度及急性加重频率。

总结

长新冠是一种常见的新冠病毒感染后的状态，具有多个系统的症状表现，个体之间存在异质性。

长新冠的可能机制包括恢复期仍存在持续的炎症、免疫抑制状态，以及新冠病毒感染引起免疫系统同时存在淋巴细胞减少和自身免疫唤起，引起免疫紊乱状态。

除了对症治疗之外，细菌溶解物作为一种双向调节免疫作用的免疫调节剂，在长新冠治疗中的意义值得进一步探讨。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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本期直播嘉宾

孙永昌

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科 科主任 主任医师 教授；学术兼职：中华医学会呼吸病学分会常委兼秘书长、慢阻肺学组副组长；中国慢阻肺联盟 副主席；中国医师协会呼吸医师分会 常委；北京医学会呼吸病学分会 副主任委员；Chinese Medical Journal 副总编辑；中华结核和呼吸杂志 副总编辑；国际呼吸杂志 副总编辑。

* 本期直播由中日医院呼吸与危重症医学科主任助理王一民医生主持

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢孙永昌教授的审阅修改！