肿瘤学中的放射治疗：挑战和机遇

结构成像仍然是目前癌症诊断、分期和反应评估的重要组成部分   。然而，随着医学的进步，临床医生越来越寻求无创研究肿瘤表型并评估对治疗的功能与分子反应。因此，治疗诊断学，即诊断成像与靶向治疗相结合，变得越来越广泛。放射治疗学相较于其他癌症疗法同时具备成像和治疗的能力，并且由于作用机制不同，放射治疗具有很强的靶向性和肿瘤消除能力而副作用最小的潜力。  

Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇有关放射治疗的综述，描述了放射治疗所取得的一些临床成就，放射治疗与药物的联合使用以及当前放射治疗所面临的相关挑战。 

01、放射性治疗学

靶向治疗需要对患者进行临床参数诊断，了解患者组织中 分子生物标志物 的信息 （例如PD-L1、HER2表达） 。而放射治疗方法则涉及放射性标记诊断形式的靶向化合物 （同位素如99m Tc、18 F 和68Ga) 的使用，在切换到放射性标记的治疗对应物之前，可以使用伴随成像方法在体内观察治疗靶点的表达。放射治疗还可以实现肿瘤负荷的可视化，从而使临床医生能够 “治疗所见即所得” ，并且可以通过重复成像使医生能够有效评估治疗对靶点表达产生的影响。 

放射治疗学涉及放射性核素，除了治疗成分，如auger-, α- or β-辐射，还有用于成像的γ或正电子辐射。（表1和表2）放射治疗方法以两种重要方式解决了异质靶点表达带来的共同挑战。首先，诊断方面允许临床医生在治疗前评估不同病变之间的异质靶标表达程度。其次，当使用具有较长路径长度的放射性同位素（例如β-辐射）时，不仅可以杀伤靶标阳性肿瘤细胞，也提供了对相邻的靶标阴性的肿瘤细胞产生具有细胞毒性旁观者效应的“交火”辐射的可能性。

表1.用于放射治疗学的同位素

表2批准用于肿瘤适应症的放射性核素治疗的放射性药物

02、挑战  

放射治疗在癌症成像和癌症治疗中的应用越来越突出，探索放射治疗的新临床试验数量也在大幅增加。从市场来看，尽管市场价值的估计和增长的预测各不相同，但普遍认为放射治疗学具有广阔的前景。行业预测，全球核医学市场将会有较高的复合增长率（图2）。然而，与此同时，放射治疗的扩展也面临着许多挑战。

1.生产、配送和储存

由于放射性核素的放射性半衰期，所有放射性治疗剂的保质期都是有限的，因此在国家内部和国家之间，建立符合良好生产规范 （GMP） 的生产设施、符合相关辐射安全标准的治疗中心以及安全可靠的分销网络，是满足放射治疗快速增长所必要的。

劳动力、人才和设备

柳叶刀研究报告显示，国际上严重缺乏专门从事核医学的医生以及治疗计划、剂量测定和反应所需的先进成像设备。

财务可行性

现代抗癌药物和放射性药物的高成本对全世界医疗保健系统和患者都构成了相当大的挑战。新型放射药物的高成本部分反映了该类药物的研发成本，除此之外也受市场以及与其他同类或类似适应症的药物定价相关。因此将这些 高价药物定价 合理化 、纳入医疗保险，使得绝大多数患者可以承担药物使用，是全球亟待解决的问题。

生物挑战、平衡功效和毒性

目前，涉及放射治疗的治疗策略仅在30-60%的患者中产生客观反应。由于肿瘤灌注不足、受体或/和靶抗原在肿瘤表面的异质表达以及所递送的辐射类型导致的药物递送不理想，因此放射治疗对肿瘤的控制难以达到一致。放射治疗产生效果需要向肿瘤细胞输送一定剂量的辐射，而通过增加放射剂量来提高疗效也会增加辐射对非恶性组织的毒性风险。因此 平衡好每种放射性药物的疗效与毒性是关键决定因素 。 03   未来发展  

1.联合治疗

目前大多数放射治疗的多涉及转移性神经内分泌肿瘤 NET或前列腺癌患者。然而，越来越多的新型靶向放射治疗药物正在对一系列晚期和/或转移性癌症类型的患者进行探索放射治疗方法，并且已在许多癌症中显示出疗效。 （图3） 目前在临床前研究或早期试验中评估的涉及靶向放射性核素的方法包括与化学疗法、放射增敏剂、EBRT和免疫疗法的组合。

靶向放射性核素治疗的抗肿瘤活性是 基于诱导DNA损伤 ，这表明通过与常规化学疗法 （包括抗代谢药烷化剂或拓扑异构酶抑制组合具有协同治疗效果的潜力）

已证明mTOR和PI3K信号通路的激活可诱导放射抗性。因此，mTOR抑制剂可能在增强对放射性核素治疗的反应性方面发挥作用。放射性核素治疗诱导的DNA损伤也可能通过与抑制DNA修复的药物联合治疗来增强。

DNA损伤反应（DDR）通路还包括突变的共济失调毛细血管扩张（ATM）、共济失调毛细血管扩张和Rad3 相关 (ATR) 和 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）。因此，这些蛋白质的抑制剂已被探索为放射增敏剂。

联合治疗也可能在促进放射性核素治疗靶点的上调中发挥作用。

2.新的目标和方法

传统放射治疗学主要靶向肿瘤细胞表面，然后进行细胞内运输和滞留，从而导致 DNA 损伤。新颖且具有潜在临床意义的放射治疗方法正在扩大靶点范围，包括肿瘤微环境中存在的靶点，例如血管、癌症相关成纤维细胞 (CAF)、基质和免疫细胞。

04、总结

从当前的研究以及临床试验来看，仔细部署放射治疗有显著改善治疗的结果。然而，对比西方国家放射治疗的发展，我国以及其他发展中国家仍面临众多壁垒。因此需要研究者、专业人士以及有关部门收集证据，   制定战略来提高全球放射治疗的可用性   。放射治疗学的成功有望成为更好的癌症检测以及个性化的治疗方法。    

作者：Murphy

编辑人：Transparent

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来源： 医药速览 2022-09-27