【肾世图卷】利尿剂抵抗的机制和治疗

 利尿剂这个词来自希腊语，diu(通过)oυρειη(排尿)，因此利尿剂被定义为任何增加尿流量，增加水排泄的物质

 目前利尿剂是治疗细胞外体积增加或水肿的主要选择，如高血压、心力衰竭和不同的肾脏疾病

 患者利尿剂抵抗的诊断具有挑战性，包括确认容量状态和评估可能的促成因素

01

利尿剂简介

目前常用的利尿剂大多通过减少肾单位不同部位的氯化钠重吸收来发挥作用????，从而增加尿钠，相应的水分排泄增加

 根据利尿剂在肾脏中的作用部位，利尿剂分为袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和碳酸酐酶抑制剂????

① 袢利尿剂

    ✔ 包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米和依他尼酸

    ✔ 可逆地抑制Henle袢管腔粗升支的Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白(NKCC)，从而抑制钠、钾和氯离子

    ✔ 与噻嗪类药物相比，袢利尿剂产生的尿液相对较多，钠和钾的损失较少

② 噻嗪类利尿剂

    ✔ 包括氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪、环噻嗪等

    ✔ 通过远端小管中的Na+Cl-协同转运蛋白(NCC)抑制钠和氯的重吸收

③ 磺胺类利尿剂

    ✔ 包括氯噻酮、美托拉宗、吲达帕胺

    ✔ 与噻嗪类利尿剂相似的生理特性，但不具有噻嗪类的化学特性，缺乏苯并噻二嗪分子结构

    ✔ 在降低血压方面优于噻嗪类利尿剂，而不会增加低钾血症、低钠血症的发生率以及血糖和血清总胆固醇的任何变化

④ 保钾剂

    ✔ 分为拮抗醛固酮的药物(螺内酯和依普利酮)和不依赖醛固酮的药物(阿米洛利和氨苯蝶啶)

    ✔ 螺内酯是一种强效保钾利尿剂，抑制许多组织中醛固酮与盐皮质激素受体的结合，包括远曲小管和集合管的上皮细胞。增加了钠和水的排泄而保留了钾；相比之下，依普利酮对盐皮质激素受体的选择性更高，作用较弱但耐受性较好的药物

    ✔ 另一组保钾利尿剂：上皮钠通道(ENaC)阻滞剂(阿米洛利和氨苯蝶啶)，抑制Na+/H+交换和间接减少钾流失而起作用

⑤碳酸酐酶抑制剂

    ✔ 相对较弱的利尿剂，包括乙酰唑胺

    ✔ 该酶作用为近端小管中碳酸氢盐、钠和氯化物的重吸收。乙酰唑胺增加钠和钾向肾小管液的转运，产生碱性尿液

 以上几类利尿剂的使用表现出总体上有利的风险/收益平衡。然而并非没有副作用。因此，药物研究人员一直在努力开发具有更好药理学特征的新药????

不作用于盐重吸收途径的利尿剂

    ① 通过抗利尿激素抑制水通道蛋白2(AQP2)活性，阻断V2加压素受体

    ② 钠/葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂主要减少近端肾小管对葡萄糖的吸收，导致渗透性利尿

 新作用机制的小分子利尿剂

图示利尿剂候选药物的作用部位

常用利尿剂总结

表示常用利尿剂的适应症、禁忌症和不良反应总结

????表示常用利尿剂的半衰期、作用持续时间和剂量

02

利尿剂抵抗的机制

利尿剂反应受损的主要机制有两种

① 利尿剂输送至小管作用位点时药量不足

    ✔ 袢利尿剂到达肾脏作用部位的旅程很长：口服袢利尿剂首先被胃和小肠吸收 ➡ 以高度蛋白质结合状态循环，95%-98%与白蛋白结合，使其无法被肾小球过滤 ➡ 通过有机阴离子转运蛋白(OAT)通道从管周毛细血管进入近端肾小管上皮细胞 ➡ 通过多药耐药蛋白4(MRP4)通道分泌到肾小管腔 ➡ 管内利尿剂进入粗升肢，在那里的浓度决定了利钠作用 

图示利尿剂的吸收、分布、代谢和排泄特征。(B)比较口服或静脉注射利尿剂后血浆利尿剂浓度随时间的变化。虚线显示正常个体和水肿患者的利钠阈值。尿钠排泄的主要决定因素是高于阈值的时间 (C)经典的剂量反应曲线

    ✔ 这个过程中任何部位的潜在障碍，会导致其作用部位的药物浓度降低和利尿反应受损

        ▪ 胃肠道吸收变化：速尿的胃肠道吸收变化很大，生物利用度在10%-100%之间(平均50%)。受食物摄入和肠水肿或胃排空延迟等因素的影响，人与人之间也存在显著差异

        ▪ 低白蛋白血症：理论上，没有载体的袢利尿剂可以自由扩散并占据很大的分布容积。白蛋白尿可能与管内袢利尿剂结合并降低其在Henle袢内的浓度。然而在一项针对具有不同血清白蛋白水平(2.4-4.9 g/dL)和不同程度白蛋白尿(中位uACR47mg/g)患者的研究中，血清白蛋白与利尿剂的输送和白蛋白尿不影响利尿效率。但在低白蛋白血症和重度白蛋白尿的极端情况下，例如肾病综合征中，这是否属实尚不清楚

        ▪ 肾脏灌注减少：肾脏灌注压为平均动脉压(MAP)减去中心静脉压(CVP)。因此低MAP或高CVP均会限制肾脏灌注。肾脏灌注减少限制袢利尿剂向近端肾小管液的分泌以及水和钠的肾小球滤过

        ▪ 肾功能下降：慢性肾病和急性肾损伤都会限制利尿剂的有效性，对利尿剂的最大反应随着CKD进展和AKI恶化而降低。“呋塞米压力测试”导致的尿量减少是AKI严重程度的最佳预测指标之一。袢利尿剂CKD的所有阶段和许多AKI病例中仍有效，但通常需要更高剂量

        ▪ 近端小管通道的竞争：袢利尿剂使用与非甾体抗炎药(NSAID)、β-内酰胺类、甲氨蝶呤、尿酸盐和尿素等其他有机阴离子(OAT) 通道进入近端小管腔。这些竞争者的水平增加会减少利尿剂进入管腔，从而限制其在亨利袢中的浓度

② 钠亲和力增加

    ✔ 远端部位的代偿性钠重吸收是心力衰竭患者利尿剂抵抗的主要驱动因素：在NKCC2转运蛋白的远端，远曲小管中有Na-Cl同向转运蛋白，集合管中有上皮钠通道(ENaC)和Na依赖性Cl/HCO3交换器(NDCBE)

    ✔ 远端肾单位的神经激素适应和结构变化被认为是钠亲和力的基础

        ▪ 尽管使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)， RAS过度激活在伴有利尿剂抵抗的晚期心力衰竭中很常见

        ▪ “醛固酮逃逸”对心力衰竭的影响包括直接激活集合管中的上皮钠通道(ENaC)和NDCBE-pendrin系统以及远曲小管肥大，从而增加了可用于钠重吸收的Na-Cl同向转运体的数量

图示使用呋塞米后大鼠肾脏显微变化。左图：给予呋塞米后大鼠肾脏的显微照片，右图：给予呋塞米大鼠的元曲小管细胞的透射电子显微照片，显示细胞突起更高，核更圆更大

 区分利尿剂反应受损的两个主要原因

    ✔ 给予利尿剂后，两小时采集一次尿钠有助于预测尿钠排泄是否充足????，并有助于早期识别利尿剂反应受损

    ✔ 确定这是由于袢利尿剂输送不足还是远端钠重吸收造成的更具挑战性

        ▪ 研究中使用的方法是测量钠(FeNa)和内源性锂(FeLi)排泄分数的相对变化。这两种阳离子都通过NKCC2被重吸收，但锂不会在远端肾单位中被重吸收，因此利尿剂给药后FeLi的不成比例增加表明远端钠重吸收在起作用

图示利尿剂抵抗机制总结

03

利尿剂抵抗的治疗

图示涉及利尿剂抵抗的途径和旨在克服这些机制的治疗选择（LD：袢利尿剂）

1

最大化袢利尿剂功效

对于怀疑利尿剂效率降低的患者，可能需要改变袢利尿剂给药途径(IV与口服)或增加剂量/频率

 袢利尿剂具有S形剂量反应曲线

 “上限剂量”是指达到利尿效率上限所需的单次剂量；高于此上限的剂量不会显着增加利尿

虽然80mg口服呋塞米是“未使用利尿剂”个体的典型上限剂量，但在肾脏药物输送受损的情况下可能需要增加利尿剂的剂量

利尿剂口服

    ✔ 呋塞米是最常用的袢利尿剂

    ✔ 托塞米和布美他尼具有更可靠的生物利用度(80%-100%；而呋塞米为50%)，且在存在肠道水肿时，比口服呋塞米更有效

    ✔ 布美他尼是三者中最有效的，40 mg呋塞米PO相当于1 mg布美他尼PO/IV或20 mg托塞米PO/IV

    ✔ 托塞米的作用持续时间最长，且与减少心脏纤维化相关

    ✔ 呋塞米的代谢受肾功能的影响，因其主要在尿液中以原形消除，但也在肾实质中代谢成无活性形式。布美他尼和托塞米在肝脏中代谢。因此，在晚期CKD中，呋塞米的血清水平更容易升高，使患者面临更高的耳毒性风险

 静脉使用利尿剂

    ✔ 常用于住院患者，以确保达到上限剂量

    ✔ 利尿剂给药后1-2小时的点尿钠测量可用于评估当前剂量的利尿剂是否足够(目标是UNa>50 mmol/L)，该值可输入到反应预测方程，验证调整后续利尿剂剂量????

静脉连续利尿剂注射

    ✔ 在DOSE试验(n=308)中，连续袢利尿剂对急性失代偿性心力衰竭的疗效，并不比间歇性推注更有效????

    ✔ 对8项随机对照试验(RCT)进行了荟萃分析(n=669)显示接受连续袢利尿剂的患者尿量增加和体重减轻

    ✔ ASCEND-HF试验中5,738名参与者的回顾性分析显示，因接受连续袢利尿剂的患者接受的利尿剂总累积剂量更高(间歇给药的中位数为160毫克，而连续给药的中位数为264毫克)，致平均每天排出的尿液增多。然而，用利尿剂剂量矫正后，尿量并未显著增加

帮助减轻利尿效率障碍的佐剂

    ✔ 荟萃分析显示白蛋白输注在增加利尿剂抵抗和低白蛋白血症的利尿剂方面并非始终有效，可能对某些严重低白蛋白血症的病例有益????

    ✔ 在肾脏灌注受损的特定情况下，用于改善器官灌注的药物可以通过增加肾小球滤过率，改善利尿作用

        ▪ 在心输出量低的患者中，多巴酚丁胺和米力农等强心剂可以改善肾脏灌注

        ▪ 对于因肝硬化等合并症而导致全身血管阻力 (SVR) 长期低下的患者，提高SVR的疗法(如奥曲肽和米多君)可以改善肾脏灌注

2

减少远端钠重吸收

 噻嗪类

    ✔ 噻嗪类和噻嗪样利尿剂阻断远曲小管中的Na-Cl同向转运体和集合管中的NDCBE-pendrin系统

    ✔ 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的联合治疗通常用于治疗利尿剂抵抗，通常称为“序贯肾单位阻断”

    ✔ 需要注意两种药物都促进尿钠和尿钾排泄，导致血清钠和钾急剧下降。须监测电解质，需要时补钾

盐皮质激素受体拮抗剂

    ✔ 盐皮质激素受体拮抗剂以两种方式减弱钠亲和力：①拮抗ENaC，阻断远端钠重吸收，②抑制RAS活化

 乙酰唑胺

    ✔ 阻断近端小管和集合管中的钠再进入(阻断NDCBE-pendrin系统)

    ✔ 虽然本身利尿作用较弱，但与其他利尿剂联合使用可提高利尿剂抵抗患者的袢利尿剂效率

 包括上述所有四种药物(袢利尿剂、噻嗪类、乙酰唑胺和螺内酯)的联合方案称为多肾单位段利尿剂治疗。基于对167例病例的回顾性分析，多肾单位节段利尿剂治疗可有效治疗利尿剂抵抗而无明显电解质异常

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂

    ✔ 通过近端小管中的SGLT2通道阻断钠和葡萄糖的再摄取

    ✔ 当与袢利尿剂合用时，适度利钠，远端钠输送的增加激活了小球反馈，抵消了袢利尿剂在心力衰竭中发生的病理抑制

3

Hyperdiuresis和补充氯化物

 Hyperdiuresis

    ✔ 一种相对较新的策略，即给予少量高渗盐水(30分钟内给予150毫升3%NaCl)和袢利尿剂

    ✔ 这种策略似乎与传统理念，心力衰竭限钠摄入不一致

    ✔ 血清钠和氯化物浓度的急性增加可能通过多种机制增加利尿，包括通过渗透排出间质液和减弱RAS活性

    ✔ 在几项小型试验和一项大型RCT中，Hyperdiuresis已被证明是有效的

    ✔ 但应考虑到容量超负荷急性恶化、钠快速升高和其他电解质异常的可能性，需谨慎使用这种方法

 补充氯化物

    ✔ 由于低氯血症在心力衰竭中很常见，且与低利尿效率有关，因此补充氯化物可以解释这种策略的成功

    ✔ 口服赖氨酸氯化物试点研究之后，正在进行更大规模的试验以确定口服氯化物替代品是否可以有效减少利尿剂抵抗

4

加压素拮抗作用

也称为抗利尿激素，是心力衰竭的病理性激活的神经激素之一，导致钠亲和力增加

 加压素作用于肾脏的集合管以重吸收游离水，降低血浆氯化钠浓度，从而促进盐重吸收

 在EVEREST实验，一项测试加压素受体阻滞剂托伐普坦对心力衰竭短期和长期结果的研究。虽然托伐普坦在短期内可以增加尿量，但并没有转化为长期的临床益处

5

超滤

通过对流去除等渗流体

 对于多种利尿剂治疗无效的急性充血患者，或患有严重AKI或晚期CKD限制利尿剂疗效的患者，通常考虑使用

支持其广泛使用的数据有限。在CARRESS-HF中，超滤疗效不如阶梯式药物治疗策略(、左)，且副作用明显增多(、右)

、图示逐步评估和管理利尿剂抵抗流程

 利尿剂抵抗是心肾科医生在日常临床实践中必须解决的最具挑战性的问题之一

作为终末期心力衰竭自然过程的一部分，利尿剂抵抗可能是不可避免的，甚至是无法克服的

 有多种策略来预防和克服这种并发症，包括利尿剂剂量调整和不同利尿剂类别的组合

总体而言，目前缺乏高质量的临床数据来指导克服利尿剂抵抗的治疗策略选择

临床医生必须灵活应用，根据患者情况改变治疗策略，直到达到预期的临床目标

Ref

1 Ann Clin Biochem. 2012 Sep;49(Pt 5):419-31

2 J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014 Jan;19(1):5-13

3 Eur J Med Chem. 2020 Dec 15;208:112855

4 J Clin Invest. 1989 Jan;83(1):113-26

5 J Am Coll Cardiol. 2021 Feb 16;77(6):695-708

6 Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Aug 7;14(8):1248-1257

7 N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):797-805

8 Cells 2015, 4, 622-630

9 N Engl J Med. 2012 Dec 13;367(24):2296-304

10 Am J Kidney Dis. 2017 Jan;69(1):136-142

11 Kidney Blood Press Res. 2019;44(5):915-927

12 https://ajkdblog.org/2022/03/01/nephmadness-2022-cardiorenal-region/

by 肾世风云 · 钟钟