Nat Microbiol：新型广谱抗生素增效剂恢复多重耐药细菌对多种抗生素的敏感性

抗菌药物的大规模、不合理使用加速了耐药性细菌的产生和传播，导致多种抗菌药物对细菌感染的疗效降低，人们即将面临“无药可用”的窘境。为保障人类健康和畜牧业健康持续发展，开发有效的治疗方案和寻找新型抗菌药物或抗菌增效剂势在必行。新型抗菌药物及替代物的研发成本高昂，周期长；而提高现有抗菌药物的疗效，成本相对较低，且安全高效，成为近年的研究热点。目前临床上常用的抗菌增效剂主要有两类，分别是上世纪七十年代和八十年代上市的磺胺增效剂和β-内酰胺酶抑制剂，但这两类增效剂均只能增强某一类抗菌药物的治疗效果。随着多重耐药菌特别是革兰氏阴性耐药菌的广泛流行，其作用机制的单一性已导致这两类增效剂在临床上的应用价值凸显不足。

近日，中国农业大学朱奎教授和沈建忠院士课题组研发了一种新型广谱抗菌增效剂SLAP-S25，能够恢复多重耐药革兰氏阴性菌对多种抗菌药物的敏感性，为合理用药和治疗多药耐药病原菌感染提供了新策略。

在该研究中，SLAP-S25可以提高多种临床常用抗菌药物如四环素、万古霉素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素对多重耐药大肠杆菌的抗菌效果。SLAP-S25和多粘菌素联合应用恢复了10种不同的多粘菌素耐药革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性，但对肺炎克雷伯菌则需采用SLAP-S25和其他种类抗菌药如氧氟沙星联用的策略。同时，SLAP-S25和多粘菌素联合应用有效抑制了87株临床分离的多粘菌素耐药大肠杆菌的生长。SLAP-S25不仅能恢复携带多粘菌素耐药基因mcr的革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性，还能降低其用药量，为保障多粘菌素类药物作为抗革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”提供了新思路和技术支持。

通过构效关系分析揭示SLAP-S25的苯环侧链是其发挥作用的活性中心。研究发现SLAP-S25与革兰氏阴性菌外膜主要成分脂多糖（LPS）结合后破坏外膜完整性，导致外膜通透性增加。有趣的是，SLAP-S25与LPS的结合不受MCR酶修饰的影响。随后，SLAP-S25靶向识别细菌内膜的磷脂酰甘油（PG），推测其与PG头部基团的磷酸根结合，增加细菌内膜的通透性。SLAP-S25通过双重作用大大提高了革兰氏阴性菌内膜和外膜的通透性，促进多种抗菌药物在细菌的胞内累积，从而发挥增效作用。值得注意的是PG是细菌内膜组分中普遍存在的膜磷脂分子，但在哺乳动物中含量很低。这进一步解释了SLAP-S25的高选择性和安全性，保障了低细胞毒性和溶血性，有较好的成药潜力。

在大蜡螟细菌感染模型、小鼠腹膜炎-败血症模型中，SLAP-S25与多粘菌素联合应用显著提高了多耐药大肠杆菌感染大蜡螟和小鼠的存活率，降低了小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器中的细菌载量。此外，在腿部感染模型中，SLAP-S25及多粘菌素联合应用也显著降低了小鼠腿部的细菌载量。

研究结果表明，SLAP-S25可作为新型抗菌增效剂的先导化合物，新发现的药物作用靶点PG为后继活性分子筛选和新型抗菌药物开发提供了新思路。

这一成果近期发表在Nature Microbiology上，文章的第一作者为中国农业大学动物医学院博士研究生宋玫蓉和毕业生刘源博士。

原文：

https://www.nature.com/articles/s41564-020-0723-z

A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug-resistant Gram-negative pathogens

Meirong Song, Yuan Liu, Xiaoyong Huang, Shuangyang Ding, Yang Wang, Jianzhong Shen & Kui Zhu

Nat. Microbiol., 2020, DOI: 10.1038/s41564-020-0723-z

X-MOL导师网页：

朱奎

https://www.x-mol.com/university/faculty/72133

沈建忠

https://www.x-mol.com/university/faculty/63943

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