临床分享：选择性血管加压素V2受体拮抗剂在心脏

       随着医 疗 技 术 及 理 念 的 发 展, 接 受 心 脏 大 血 管外科手术 的 患 者 日 益 增 多。 心 脏 大 血 管 术 后 患者体液潴留与术后不良事件的发生相关接受心脏大血管 外 科 手 术 的 患 者 在 术 后 早 期 由 于 血 液 稀释、毛 细 血 管 通 透 性 改 变、体 温 降 低、系 统 静 脉 压 力间歇性升 高 等 因 素 的 影 响 会 导 致 体 液 潴 留 出 现 。因此心脏 大 血 管 外 科 围 手 术 期 的 液 体 管 理 至 关 重要。非肽类选择性抗利尿 激 素 V2受 体 拮 抗 剂 托伐普坦是一种 新 型 利 尿 剂, 适 用 于 低 钠 血 症 及 心 力衰竭引起 的 体 液 潴 留。与 传 统 利 尿 剂 不 同 的 是, 此药物作用于远 端 肾 单 位, 在 增 加 尿 量 的 同 时 不 增 加电解质排泄并且药效不受血白蛋白水平影响。因具备上述特 点, 所 以 该 药 为 心 脏 大 血 管 外 科 围 手术期液体管理提供了新的药物选择。（本文通过查阅国内外相关文献, 就选择性血管加压素 V2 受体拮抗剂在心脏大血管外科围手术期的临床应用进展作一综述, 为临床医师提供参考。)

        托伐普坦的出现对于液体管理的影响托伐普 坦 最 初 被 批 准 用 于 治 疗 充 血 性 心 力 衰竭  。近年来诸 多 研 究 表 明, 其 对 于 心 力 衰 竭 患 者能够有效 清 除 体 液 潴 留。 且 该 药 适 用 年 龄 范 围较广, 在老年人、儿童和青少年中都有着良好的安全性和有效性。近期我国学者的前瞻性多中心非随机对照研究发现, 与传统利尿剂相比, 应用托伐普坦可以更好的 达 到 净 液 体 平 衡 目 标, 并 且 缩 短 患 者心功能分级改善时间 。传统利尿剂在清除体液潴留的同时存在导致肾功能下降的风 险, 而 出 现 持 续 性 和 晚 发 性 肾 功 能 不全的患者 大 多 有 着 不 良 的 预 后等

        通过对52 例心力衰竭患者的随机对照研究发现, 应用托伐普坦的 患 者 新 发、持 续 和 迟 发 肾 功 能 不 全 的发生率较应用传统利尿剂的患者相比明显较低。提示托伐普坦和 传 统 利 尿 剂 相 比, 有 着 更 好 的 肾 脏 保护作用。

        传统利尿剂还存在激活交感神经和肾素- 血管紧张素系统从而影响血流动力学的缺陷 。近年来研究发现托伐普坦起到良好的液体清除效果的同时, 对血流动力学和肾功能无此类不良影响, 可在利尿的同时更好 地 保 护 肾 功 能, 减 少 肾 素 -   血 管 紧 张素系统的激活 。托 伐 普 坦 作 为 一 种 新 型 利 尿 剂,可以有效地清 除 体 液 潴 留, 并 避 免 了 传 统 利 尿 剂 导致肾功能下降、激 活 交 感 神 经 和 肾 素 -  血 管 紧 张 素系统的缺 点。因 具 备 上 述 特 点, 所 以 该 药 对 心 脏 大血管手术后的液体管理有着潜在的应用价值。

       托伐普坦在心脏大血管术后的临床效果,心脏大血管外科术后体液潴留会导致患者呼吸困难加重, 从 而 延 长 气 管 插 管 通 气 时 间。消 除 围 手术期 组 织 水 肿 和 体 液 潴 留 状 态 有 重 要 的 临 床 意义。研究表明, 对于心脏大血管术后的患者, 应用托伐普坦可以显著增加 尿 量 , 更 快 的 降 低 体 重 并显著减少气管插管 通 气 时 间    、      停 留 时 间I CU与住院时 间 。而 冠 状 动 脉 旁 路 移 植 手 术、心 脏瓣膜手术、先天性心脏病手术、大血管手术是心脏大血管外科常 见 的 手 术 , 在 此 类 患 者 应 用 托 伐 普 坦的临床效果方面, 国内外学者也进行了诸多的探索。冠状动脉旁路移植手术是心脏大血管外科常见的手术之 一,提 出 托 伐 普 坦 在 保 证 利尿效果的同时, 排泄电解质更少, 尿素氮清除作用更强, 对于冠状 动 脉 旁 路 移 植 手 术 患 者 术 后 有 着 良 好的疗效。

       心脏瓣膜 手 术 中 患 者 常 需 体 外 循 环 辅 助, 从 而容易出现水 钠 潴 留 情 况。 通 过 一 项 前瞻性观察研究评估了托伐普坦对心脏瓣膜术后患者的临床效果。结果发现托伐普坦组体重恢复时间明显更短, 肌 酐 水 平 较 传 统 利 尿 剂 组 低。提 出 托 伐 普坦对心脏瓣 膜 手 术 患 者 有 着 良 好 的 液 体 清 除 效 果,并可以保护肾脏功能。先天性心脏病手术的患者往往年纪较小, 而且面临术中体外循环。发现应用托伐普坦的患儿需额外使用静脉利尿剂剂量减少。提出托伐普坦对先天性心脏病术后患者的液体管理有着良好的效果。大血管 手 术 的 特 点 在 于 手 术 及 体 外 循 环 时 间长, 且部分患者需要深低温 停 循 环发现,托伐普坦可以为接受体外循环、选择性脑灌注和深低温停循环的大血管手术患者提供良好的利尿治疗效果, 并没有增加肝脏及肾脏功能不全的风险, 提出对于此类患者, 应用托伐普坦是安全有效的。

       从近年来 的 研 究 结 果 来 看, 托 伐 普 坦 在 心 脏 大血管外科常见手术的围术期液体管理中有着良好的疗效。但是目 前 的 研 究 仍 旧 存 在 样 本 量 较 少, 评 价指标相对匮乏等缺陷。并且目前对于托伐普坦在心脏大血管外科 手 术 围 术 期 应 用 的 研 究 中, 患 者 的 原发疾病及手术 分 类 尚 不 够 精 细, 如 冠 状 动 脉 旁 路 移植手术, 体外 循 环 下 及 非 体 外 循 环 下 冠 状 动 脉 旁 路移植手术对患者体液影响存在明显差别。在瓣膜手术方面, 不同 瓣 膜 病 变 对 患 者 心 脏 的 影 响 便 存 在 差异, 且心脏瓣膜手术种类繁多, 不同的瓣膜手术对于患者的体液影响更是截然不同。先天性心脏病患者也是亦然。而大血管手术患者基础大血管疾病情况往往不同, 并 且 部 分 面 临 深 低 温 停 循 环 可 能。这 些都是目前研究尚缺乏的地方。

      托伐普坦对心脏大血管术后并发症的影响

      托伐普 坦 对 术 后 肾 功 能 的 影 响      肾 功 能 不 全是心脏大血管 外 科 术 后 常 见 的 并 发 症 之 一, 而 传 统

利尿剂本身便 存 在 导 致 肾 功 能 下 降、交 感 神 经 和 肾素-  血管紧张素系统激活等缺陷。作为新一代利尿

剂, 托伐普坦 的 一 个 最 重 要 的 优 点 是 在 利 尿 的 同 时保护肾功能 等 对心脏大血管 术后需持续应用利尿剂患者的肾脏阻力指数等检查及检验结果进行 回 顾 性 分 析, 发 现 应 用 托 伐 普 坦 组 患者具有更好的 肾 脏 阻 力 指 数, 提 出 心 脏 大 血 管 手 术患者应用该药 物 可 改 善 肾 脏 灌 注, 并 可 促 进 肾 脏 尿素氮的消除。提示托伐普坦对于心脏大血管术后肾功能情况可能有着积极地影响。在术后新发肾功能不全方面,发现托伐普坦可以在不影响肾功能的情况下有效清除体液潴留。在其研究中心脏大血管术后应用托伐普坦组患者最大 肌 酐 水 平 明 显 低 于 传 统 利 尿 剂 组。此 外 也 发 现 了 类 似 的 结 果, 在 其 研 究 中应用托伐普坦的患者血清肌酐水平在术后第3天开始显 著 降 低,      并 可 降 低 至 术 前 值 以 下。 发现应用托伐普坦的 患 者 血 肌 酐 值、新 发 肾 功能不全情况均 较 仅 应 用 传 统 利 尿 剂 患 者 降 低, 未 接受 托 伐 普 坦 治 疗 与 肾 功 能 恶 化 显 著 相 关。

        研究显示, 与单纯口服呋塞米相比,应用托伐 普 坦 可 以 降 低 患 者 的 肾 功 能 不 全 的 发 生率。既往研究发现术前即存在肾功能不全的患者对于托 伐 普 坦 的 敏 感 性 与 其 肾 功 能 情 况 相 关发现对于术前即存在肾功能不全的心脏大血管外科 手 术 患 者, 托 伐 普 坦 可 在 不 导 致 肾 功能恶化的情况下提供液体清除作用。从目前的的研究结果来看, 无论患者术前是否存在肾功能不全, 托伐普坦对于心脏大血管术后的肾功能保护均起到积极地作用。托伐普 坦 对 于 术 后 其 他 并 发 症 的 影 响    心 房颤动是心脏大血管外科 手 术 后 最 常 见 的 并 发 症 。

        在心脏大血管外科术后新发心房颤动发生情况的研究中, 至今尚 未 发 现 应 用 此 类 药 物 导 致 术 后 心 房 颤动发生率 增 加 的 证 据 。并 且 部 分 研 究 指 出托伐普坦的应 用, 存 在 降 低 术 后 心 房 颤 动 发 生 的 可能发 现 应 用 托 伐 普 坦 组 患 者 在术后14 天内 新 发 心 房 颤 动 的 发 生 率 明 显 低 于 未 应用托伐普 坦 组。在 其 他 术 后 并 发 症 如 卒 中、肝 功 能不全等严重并 发 症 发 生 方 面, 尚 无 应 用 托 伐 普 坦 会对此产生 不 良 影 响 的 证 据。从 以 上 角 度 来看, 托伐普坦 并 未 显 著 增 加 心 脏 大 血 管 术 后 并 发 症的发生几率, 且存在降低并发症发生的潜在可能。

        托伐普坦的安全性

        托伐普坦的主要不良反应表现为尿频、口干、恶心、便秘、尿酸升高、烦躁等利尿剂应用后反应, 多数患者对此可耐受性尚可。而作为一种不排泄电解质的利尿 剂, 高 钠 血 症 是 其 临 床 应 用 最 关 注 问 题。目前虽有少数研究报道托伐普坦应用存在罕见高钠血症的发生, 但 尚 没 有 因 高 钠 血 症 引 起 的 临 床 副 反应情况的报道。且近年来多数研究表明 , 严重高钠血症在治疗阶段均没有发生。但在目前多数研究中 , 应用托伐普坦患者的血钠浓度随用药时间的增加而递 增, 与 未 应 用 此 药 物 的 患 者 存 在 显 著差异。在既往研究报道中, 应用托伐普坦的心脏大血管术后 患 者 血 钠 水 平 在 术 后 第 3 ~ 6    天 会 在正常范围内升高, 然后在出院时恢复到基线水平 。因此目前诸多学者的共识为托伐普坦应小剂量起始应用以避免高钠血症的发生。对于出现需要纠正的高血 钠 患 者, 往 往 予 以 降 低 血 钠 对 症 治 疗。

       虽然多数研究都没有观察到应用托伐普坦后导致肝功能异常情况, 但 是 仍 有 小 部 分 对 于 托 伐 普 坦 的 安全性评价的研究中发现在药物治疗过程中会出现血清总胆红素升 高 或 转 氨 酶 升 高 情 况, 在 停 药 之 后 均可好转。液体管理是心脏大血管术后患者管理的重点之一。选择性血管加压素 V2   受体拮抗剂: 托伐普坦特殊的作用机制使其可能是一种适合于心脏大血管术后患者液 体 管 理 的 药 物。目 前 的 研 究 结 果 提 示, 围术期应用 托 伐 普 坦 可 能 使 心 脏 大 血 管 手 术 患 者 获益。但是目前的该药物在心脏大血管手术患者的应用研究仍旧偏 少, 尚 缺 乏 更 加 精 细 分 类 的 心 脏 大 血管术后大样本 研 究 及 长 期 随 访 研 究, 以 进 一 步 评 价药物的有效性及安全性。