系统性红斑狼疮的发病机理及临床表征

病理生理学

先天性和适应性免疫系统均在SLE的发病机理中起作用。先天性免疫系统的激活取决于Toll样受体（TLR）。细胞外DNA和RNA可激活细胞膜结合的TLR（TLR 2、4、6），从而激活下游干扰素调节家族（IRF-3）、NF-κB和MAP-激酶。体内TLR（TLR 7和9）被单链RNA和去甲基化的DNA激活，并导致干扰素-α的产生以及RNA结合自身抗体（如抗Ro、La、Sm和RNP抗体）。不依赖TLR的途径被胞质内RNA传感器（RIG-1，MDA-5）和DNA传感器（IFI16，DAI）激活，并导致IRF3和NF-κB激活；自身DNA/RNA和外源DNA/RNA（如来自病毒的外源DNA/RNA）均可导致这种激活。

最近，中性粒细胞NETosis在SLE的发病机理中得到了关注。中性粒细胞被多种因素（如细胞因子、活化的血小板和血管内皮细胞）活化，在细胞外环境中释放其核聚集体，这些核聚集体可以促进树突状细胞产生干扰素-α，介导血栓形成和血管损伤，并充当T淋巴细胞的自身抗原。

T淋巴细胞和B淋巴细胞在SLE的发病机理中起着重要作用。凋亡和受损的细胞作为抗原通过抗原提呈细胞被呈递给T细胞，产生多种细胞因子。这些细胞因子和CD40L导致自身反应性B细胞的活化，产生自身抗体，这是SLE的标志。这些自身抗体通过免疫复合物沉积、补体和中性粒细胞活化以及改变细胞功能导致细胞凋亡和细胞因子产生而引起器官损害。

此外，在SLE中由自身抗原刺激产生的自身反应性B细胞不能被轻易消除，而B细胞还可以用作抗原提呈细胞，将内在可溶性抗原呈递给T细胞，进而活化T细胞。B细胞和T细胞的相互激活，从而导致更多的自身免疫。

组织病理学

组织病理学揭示了SLE与免疫复合物形成、自身抗体形成及免疫学介导的组织损伤等多种免疫机制的异常。LE体或苏木素体是SLE的病理标志，存在于在肺、肾、脾、心脏、淋巴结、浆膜以及滑膜中。

皮肤病变

SLE皮肤病变的病理学表现为免疫复合物的形成导致组织损伤、血管和血管周炎症以及慢性单核细胞浸润。急性病变表现为真皮-表皮交界处和真皮处的纤维蛋白样坏死、表皮的液化变性和以T细胞为主的血管周围炎性细胞浸润。慢性病变还可以表现出过度角化和滤泡堵塞。在所有SLE病变中均可见水肿和RBC渗出。免疫荧光显示IgG、IgA和IgM免疫球蛋白以及补体成分沿着皮肤-表皮连接处沉积。

血管病变

SLE的血管病变表现出各种不同的病理。最常见的是血管炎，其次是带有炎症反应的免疫复合物沉积，少数表现为具有纤维蛋白样坏死的大血管坏死性血管炎和血栓性微血管病。

中枢神经系统病变

SLE中枢神经系统的病理显示颅内小血管受累并伴有血栓性病变，同时，伴有或不伴血管周围炎症和内皮增生，少数表现为坏死性血管炎。

心脏病变

由心脏瓣膜受累导致的无菌性疣状心内膜炎在SLE患者中较为常见，其病理学显示有血小板血栓、坏死细胞碎片、蛋白质沉积物和单核细胞。心包炎伴纤维状渗出液也常见于SLE患者，其病理显示纤维蛋白样坏死和单核细胞的浸润。另外，SLE引起动脉粥样硬化，冠状动脉疾病的风险也很高。

淋巴病变

淋巴结肿大和脾肿大在SLE中很常见。淋巴结肿大的病理特征为巨细胞滤泡增生、浆细胞渗入小泡间区、皮层旁T细胞区坏死。而脾肿大的病理学则显示典型的洋葱皮样病变。

肺部病变

SLE的肺部病变主要包括狼疮性肺炎、间质性肺炎、肺泡炎、肺泡壁损伤、水肿和出血。此外，血管壁上可见免疫球蛋白和补体沉积。50%的SLE患者伴有慢性间质性肺炎，其特征为间质淋巴样聚集和纤维化，间隔增厚和2型肺细胞增生，严重者会导致呼吸困难，危及生命。

肾病变

狼疮性肾炎是SLE最常见的肾部病变，可累及肾小球、间质、小管和血管，并在四个区室中有免疫复合物的沉积。狼疮性肾炎种类较多，在治疗之前了解狼疮肾炎的类别至关重要。世界卫生组织根据狼疮性肾炎分类标准描述了六类具有独特病理特征和临床差异的狼疮性肾炎：

◆ I类： 系膜轻微病变性狼疮肾炎

◆ II类： 系膜增生性狼疮肾炎

◆ III类：局灶性狼疮肾炎

◆ IV类： 弥漫性节段性或弥漫性整体性狼疮肾炎

◆ V类： 膜性狼疮肾炎

◆ VI类： 晚期硬化性狼疮肾炎

临床表征

体质症状

超过90％的SLE患者均可见到体质症状，如疲劳、不适、发烧、厌食和体重减轻等。约有40％的SLE患者因狼疮发作而发烧，这也是非病毒感染引起发烧的原因之一。

皮肤黏膜症状

超过80％的狼疮患者有皮肤黏膜病变，这是狼疮特异的临床症状。狼疮特异的皮肤病变主要表现为急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）以及慢性皮肤型红斑狼疮（CCLE）。非特异的皮肤病变表现为皮肤血管炎（白细胞碎裂或荨麻疹）、血管病变（如网状红斑、浅表血栓性静脉炎、雷诺现象、红斑性肢痛病、唇周毛细血管扩张等）、指端硬化、类风湿结节、皮肤钙质病、大疱性病变、荨麻疹、渗出性多形红斑、黑棘皮症、扁平苔藓以及腿部溃疡等。

急性皮肤型红斑狼疮（ACLE）包括局部型和全身型。局部型ACLE的标志性病变是颧颊部红斑或蝶形红斑，主要累及脸和鼻梁，可急性发作，也可连续持续几周发作，可能导致硬结和结垢，随疾病活动度而波动。全身型ACLE是因光敏模式而导致全身出现丘疹。ACLE病变通常可以治愈且不留疤痕。

亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）皮疹是一种光敏、广泛、无疤痕、无刺激的皮疹，常发于暴露部位，如上背、肩、手臂伸侧、胸部V型区等。SCLE可能是丘疹状牛皮癣或具有中央间隙和周围鳞屑的环形/多囊性病变，多见于SSA抗体阳性的患者中，少数见于干燥综合征和类风湿关节炎患者中，可持续数周，通常可以治愈且不留疤痕。

盘状红斑狼疮（DLE）是慢性皮肤型红斑狼疮（CCLE）的最常见形式，病变变现为盘状红斑丘疹或具有黏着性鳞屑和剥离性鳞屑的斑块。当DLE出现在头皮上时，可能与永久性脱发有关。在口腔中可以看到黏膜DLE病变，这些病变通常是具有疼痛性的红斑圆形病变，多发于腭、唇、及颊部黏膜。狼疮性脂膜炎（LEP）多见于女性，好发于面部、上肢和臀部，可导致皮肤凹陷。冻疮狼疮患者的手指和脚趾上有紫红色斑块，且随气温回升无明显消退。狼疮性皮损表现为无表皮累及的水肿性斑块且表面平滑。肥厚性DLE常发于上肢伸侧、手和面部，皮损部位肥厚呈疣状，组织学上类似鳞状细胞癌。

肌肉骨骼症状

在疾病进程中，80％～90％的SLE患者都表现出肌肉骨骼的受累，其范围可能从轻度关节痛到变形性关节炎。狼疮性关节炎通常是一种非侵蚀性、对称性、炎性多关节炎，主要累及手、膝盖和腕部的小关节；雅库关节炎与类风湿关节炎相似，是关节囊和韧带松弛导致手部非侵蚀性畸形的结果，包括尺骨偏斜和掌指关节半脱位。高达10％的SLE患者可发生腿部股骨头缺血性坏死，通常是双侧病变且涉及髋关节。此外，SLE患者发生纤维肌痛的概率高达20%。

血液学和网状内皮症状

超过50％的SLE患者存在贫血症状，且多为慢性疾病性贫血。其他造成SLE贫血的原因主要有铁缺乏性贫血、自身免疫性溶血性贫血、红细胞再生障碍性贫血以及与抗磷脂抗体综合征相关的微血管性溶血性贫血。

继发于中性粒细胞减少或淋巴细胞减少的白细胞减少症和与骨髓纤维化有关的全血细胞减少症也常见于SLE患者中。血小板减少症可以是轻度或严重的，主要与抗磷脂抗体综合征以及抗血小板、糖蛋白IIb / IIIa或血小板生成素受体的自身抗体有关。

神经精神病学症状

中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）均可能受到SLE的累及。CNS最常见的表现是顽固性头痛，超过50％的SLE患者均具有该症状。此外，CNS还可能会出现局部性或全身性癫痫发作、无菌性脑膜炎、包括视神经炎和脊髓炎在内的脱髓鞘综合征、运动障碍（如舞蹈症）以及认知功能障碍。颅神经和周围神经病变、多发性单神经炎、自主神经病、GBS综合征和重症肌无力则是PNS的临床表现。精神病表现尤其难以诊断和处理，其范围从抑郁和焦虑到坦率的精神病。

肾脏症状

狼疮性肾炎是早期SLE患者常见的并发症，其病程从轻度肾下性蛋白尿到弥漫性进行性肾小球肾炎最后发展为慢性肾损伤。新发性高血压、血尿、蛋白尿、下肢水肿和肌酐升高均为狼疮性肾炎的特征。活检是区分狼疮性肾炎类型和排除其他原因的重要手段。

肺部症状

胸膜炎是SLE患者最常见的肺部表现。SLE患者其他肺部表现有渗出性胸腔积液、急性狼疮性肺炎伴双侧肺浸润、非特异性间质性肺炎（NSIP）、与毛细血管炎、肺动脉高压、肺栓塞（伴有或不伴抗磷脂抗体综合征）和肺萎缩综合征相关的弥漫性肺泡出血。

心血管症状

SLE可能累及心脏的心包、心肌、心内膜甚至冠状动脉。其中，与渗出性心包积液相关的心包炎是SLE最常见的心脏表现，与抗磷脂抗体综合征相关的瓣膜异常的Libman-Sacks心内膜炎也很常见。此外，SLE患者因冠状动脉血管炎或广泛的动脉粥样硬化更易患冠状动脉疾病。

肠胃症状

SLE患者肠胃症状表现为食道动力障碍（尤其是食道的上三分之一部分）、肠系膜血管炎、狼疮性肠炎、腹膜炎和腹水、蛋白丢失性肠病、胰腺炎以及类肝炎等。此外，患有SLE和抗磷脂抗体综合征的患者会进一步发展为布加综合征（BCS）、肠系膜血管血栓形成和肝静脉闭塞疾病。

怀孕并发症

SLE通常在妊娠期发作，尤其是在妊娠前6个月内疾病未得到控制时。抗磷脂抗体阳性的SLE患者极易发生自然流产、先兆子痫和母体血栓形成。核糖核蛋白抗原（SSA）抗体和干燥症SSB/La抗体可穿过胎盘，导致胎儿心脏传导阻滞和新生儿狼疮，并伴有光敏性皮疹、血细胞减少症和转氨酶升高。研究表明，首次妊娠患新生儿狼疮的风险为2％，但如果有既往史，风险则会增加至20％～30%。此外，伴有肺动脉高压、严重的心血管疾病或中风的SLE患者在怀孕期间具有极高的死亡风险。

其他症状

SLE患者眼睛受累也是比较常见的现象，除常见的干燥性角结膜炎外，还表现为视网膜血管炎、视神经炎、葡萄膜炎、巩膜炎、周围溃疡性角膜炎和表层巩膜炎。此外，SLE患者还常因药物引起眼损伤，如类固醇药物可导致青光眼或白内障。而患有SLE和抗磷脂抗体综合征的患者可能会出现继发于肾上腺血管血栓的肾上腺梗塞。

并发症

SLE患者的并发症可能是由于疾病引起的器官损伤或药物的不良作用引起的。与疾病相关的并发症包括动脉粥样硬化加速、冠状动脉疾病等。此外，患有严重的皮肤狼疮，特别是盘状狼疮的患者可能会遭受永久性皮肤损伤和脱发。焦虑和抑郁在SLE患者中也很常见。

药物引起的并发症需要密切监测。长期使用激素治疗的患者常伴有骨质疏松症、无血管坏死、青光眼、白内障、体重增加和糖尿病控制不佳等。长期使用激素还可能导致感染和急性精神病。长期使用羟氯喹可能导致不可逆的黄斑病变和视网膜病变，因此，建议进行严密的眼科检查。使用环磷酰胺会增加间质性膀胱炎和膀胱癌的风险。SLE患者的免疫功能低下，感染风险极高，这也是SLE发病率和死亡率较高的主要原因之一。

小结

SLE是一种累及全身的疾病，各受累器官的临床表征复杂多样，这无疑给SLE的治疗增加了困难。因此，在SLE诊断和治疗时，需要医生进行综合诊治，密切关注患者的并发症，进行对症治疗。返回搜狐，查看更多