IDH不同突变亚型及伴发基因突变对急性髓系白血病患者的预后意义

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探讨IDH不同突变亚型及伴发不同基因突变在非M3型急性髓系白血病（AML）患者中的预后意义。

采用二代测序技术检测2016年6月至2018年12月就诊于郑州大学第一附属医院的389例AML患者的22种基因突变情况，通过Kaplan-Meier法及Cox回归模型分析影响预后的因素。

389例AML患者中，IDH1及IDH2的突变率分别为6.2%、8.7%，未发现IDH1与IDH2共突变的情况。IDH2突变型患者年龄偏大、骨髓原始细胞比例高、正常核型多见、常合并RUNX1突变及SRSF2突变。单因素方差分析发现，IDH1突变型组较野生型组的中位总生存（OS）及无进展生存（PFS）时间明显缩短（P值均表1IDH1、IDH2突变急性髓系白血病患者的临床特征分析临床特征IDH1IDH2突变型（24例）野生型（365例）P值突变型（34例）野生型（355例）P值Open in a separate window图1IDH1突变型及野生型患者的总生存（A）和无进展生存（B）比较Open in a separate window图2IDH2R140突变型、IDH2R172突变型及IDH2野生型患者的总生存（A）和无进展生存（B）比较

4．IDH突变在正常核型AML患者中的预后意义：88例正常核型的患者中，IDH1突变型组（8例）较IDH1野生型组中位OS及PFS时间明显缩短（6.3个月对26.3个月，P＝0.018；4.4个月对15.1个月，P＝0.019），CR率明显提高，但差异无统计学意义（100%对76.4%，P＝0.178）。IDH2突变型组与IDH2野生型组的CR率（71.4%对78.9%，P＝0.649）、中位OS（2个月对15.0个月，P＝0.476）及PFS时间（2.0个月对15.0个月，P＝0.519）差异均无统计学意义。R140突变患者（6例）与野生型组的CR率（83.3%对78.9%，P＝1.000）、中位OS（15.0个月对15.0个月，P＝0.861）及PFS时间（14.0个月对15.0个月，P＝0.819）差异均无统计学意义。2例R172突变患者均未达CR，OS时间分别为1.5、2.0个月，PFS时间分别为1.5、2.0个月，低于野生型组，因例数少，未行统计学分析。

5．IDH突变在不同年龄AML患者组中的预后意义：以60岁为界将AML患者分为两组，IDH1、IDH2突变对两组的CR率、OS、PFS均无显著影响。但在年龄≥50岁的患者中，IDH1突变型组较IDH1野生型组中位OS及PFS时间均缩短（2.8个月对6.2个月，P＝0.004；2.8个月对5.0个月，P＝0.004），CR率差异无统计学意义（60.0%对66.5%，P＝0.736）。IDH2突变型组与IDH2野生型组的CR率（55.6%对67.3%，P＝0.319）、中位OS（4个月对5.3个月，P＝0.927）及PFS时间（4个月对5个月，P＝0.850）差异均无统计学意义。4例R172突变患者中2例无法评估疗效，其余2例均NR，OS时间分别为1.5、2.0个月，PFS时间分别为1.5、2.0个月，低于野生型组。R140突变患者（22例）与野生型患者的CR率（62.5%对67.3%，P＝0.697）、中位OS（6.2个月对5.3个月，P＝0.637）及PFS时间（6.2个月对5个月，P＝0.719）差异均无统计学意义。

6．伴发基因突变情况及其与预后的关系：58例IDH突变患者中，43例（74.1%）伴发基因突变，其中伴1种基因突变24例，伴2种基因突变11例，伴3种基因突变8例，每例患者的平均基因突变数为2.2。伴发基因突变频率最高的为NPM1（15例），其次为NRAS（11例）、FLT3-ITD（11例）、DNMT3A（10例）、RUNX1（9例）、SRSF2（4例）、CEBPA（4例）、TET2（3例）、ASXL1（3例）、TP53（1例）、KIT（1例）、PNH6（1例）、ZRSR2（1例）、SETBP1（1例）。与伴发基因的相关性分析显示：IDH2突变患者的RUNX1突变频率及SRSF2突变频率高于IDH2野生型患者（P＝0.006，P＝0.001）。未发现IDH1突变与其他基因突变存在相关性（P值均>0.05）。

进一步分析伴发突变频率较高的基因（NPM1、NRAS、FLT3-ITD、DNMT3A、RUNX1）对IDH突变患者的预后影响发现，15例伴NPM1突变者的CR率明显高于阴性者（81.8%对36.4%，P＝0.014），中位OS及PFS时间较阴性者均延长，但差异无统计学意义（P>0.05）。伴DNMT3A突变者的中位OS时间短于阴性者（4.0个月对6.3个月，P＝0.041），CR率及中位PFS时间差异无统计学意义（P>0.05）。伴发基因突变数目对预后无显著影响：伴1种基因突变、伴2种基因突变、伴3种基因突变患者的CR率分别为82.4%（14/17）、70.0%（7/10）、75.0%（3/4），差异无统计学意义（P＝0.387），中位OS及PFS时间差异均无统计学意义（P>0.05）。

7．预后多因素分析：将单因素分析中P表2急性髓系白血病患者预后多因素分析因素OSPFSHR（95%CI）P值HR（95%CI）P值年龄≥60岁1.40（1.07～1.85）0.0161.42（1.09～1.86）0.011WBC≥100×109/L1.59（1.10～2.30）0.0131.65（1.15～2.36）0.007HGB≥100 g/L0.79（0.55～1.14）0.2090.80（0.56～1.15）0.2312个疗程内CR0.13（0.10～0.18）0.0000.14（0.11～0.19）0.000接受HSCT0.52（0.30～0.90）0.0210.46（0.26～0.80）0.006FLT3-ITD突变1.17（0.84～1.66）0.3521.24（0.89～1.73）0.212RUNX1突变0.94（0.59～1.50）0.8000.86（0.54～1.38）0.540IDH1突变1.30（0.81～2.09）0.2721.26（0.78～2.01）0.345IDH2突变 R140突变/野生型0.92（0.57～1.48）0.7190.85（0.53～1.38）0.517 R172突变/野生型1.62（0.64～4.07）0.3061.56（0.62～3.91）0.346Open in a separate window

注：CR：完全缓解；HSCT：造血干细胞移植；OS：总生存；PFS：无进展生存

在哺乳动物细胞中，IDH同工酶有三种形式：依赖NADP的胞质IDH1、线粒体的IDH2及依赖NAD的线粒体IDH3[6]。IDH1和IDH2是AML中常见的基因突变，二者突变均可导致对异柠檬酸的亲和力降低，对α酮戊二酸及NADPH的亲和力增强，促使α酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸，高水平的2-羟基戊二酸可能存在潜在的致肿瘤作用[7]–[9]。

IDH1/IDH2突变患者年龄偏大、血小板计数高、骨髓原始细胞比例高、正常核型多见、常合并NPM1突变[10]–[14]。本研究结果显示，IDH2突变患者正常核型多见、高龄、骨髓原始细胞比例高、常合并RUNX1突变及SRSF2突变，但未发现与NPM1突变存在明显相关性。最近的研究显示IDH不同突变亚型与NPM1的相关性存在差异，IDH1、IDH2R140突变更易与NPM1突变共存，IDH2R172突变与NPM1突变互斥[15]，且很少伴发其他基因突变[13]。本研究IDH与NPM1突变共存的15例患者中，未发现IDH2R172与NPM1共存，提示IDH2R172突变可能具有不同的生物学意义[16]。

研究发现IDH不同突变亚型对AML患者的预后意义不同，Zhou等[2]和Xu等[3]发现在AML患者中，IDH1突变与较差的预后相关，而IDH2突变可改善预后。另有部分研究者认为IDH1、IDH2突变对AML患者的预后无明显影响[10]–[11],[17]。也有一些证据表明在分子低风险组（NPM1+/FLT3-ITD−）的正常核型患者中，IDH1突变预示着较差的生存期[12],[18]。本研究发现在AML患者中，特别是在正常核型或年龄≥50岁的患者中，IDH1突变与不良预后相关，IDH2突变对预后的影响取决于突变的位置，IDH2R140突变对预后无明显影响，IDH2R172突变与不良预后相关，不仅CR率明显减低、中位OS及PFS时间也明显缩短。亦有文献报道IDH2不同突变位点的预后价值存在差异，Green等[13]发现IDH2R140突变是影响复发和OS率的独立有利预后因素，IDH2R172突变与不良预后相关。Xu等[3]的荟萃分析发现IDH2R140突变可改善年轻患者的OS，IDH2R172的预后价值具有明显的异质性。此外，也有一些研究报道了IDH2R172突变患者预后良好[19]。考虑到本研究中IDH2R172突变仅有5例，其预后价值需要进一步扩大样本量加以明确。

IDH突变常与NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A等基因突变共存[15],[20]。本研究中最常见的伴发基因突变依次为NPM1、NRAS、FLT3-ITD、DNMT3A、RUNX1，分析发现伴发基因突变数目对患者的预后无显著影响，不同伴发基因突变对预后的影响不尽相同。伴NPM1突变者的CR率明显高于阴性者（P＝0.014），中位OS及PFS时间均有延长趋势，但差异无统计学意义，这与DiNardo等[20]的研究结果类似，提示NPM1突变可能在一定程度上削弱IDH突变对预后的不良影响。本研究还发现伴DNMT3A突变者的中位OS时间较阴性者缩短，但CR率与PFS差异无统计学意义。有文献报道DNMT3A突变的存在可对IDH突变AML患者的表观遗传学产生影响[21]，Papaemmanuil等[19]发现与DNMT3A单突变组及IDH2R140单突变组相比，二者共突变组的预后较差。目前有关IDH与其他基因共突变的发生机制及临床意义尚不清楚，未来需要进一步研究。

综上所述，本研究发现IDH基因突变常伴其他基因突变，不同突变亚型及伴发基因突变对AML患者的预后意义不同。但由于本研究病例数较少，且是单中心、回顾性研究，未来需要更多的大样本、多中心、前瞻性研究进一步明确。