伴ASXL1基因突变初诊急性髓系白血病患者的临床特征及生存分析

2024-06-10 23:27| 来源: 网络整理| 查看: 265

Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022 Oct; 43(10): 833–840. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.10.006PMCID: PMC9669635PMID: 36709197

Language: Chinese | English

伴ASXL1基因突变初诊急性髓系白血病患者的临床特征及生存分析Clinical features and survival analysis in non-M3 acute myeloid leukemia patients with ASXL1 gene mutation贾闻博, 刘金婷, 杨新雨, 吴汉阳, 魏义洪, 灿灿, 王锐卿, 何娜, 谷朝阳, 马道新, and 纪春岩Guest Editor (s): 王叶青Author information Article notes Copyright and License information PMC Disclaimer 山东大学齐鲁医院血液科，济南 250012, Department of Hematology, Qilu Hospital, Shandong University, Jinan 250012, China Corresponding author.通信作者：马道新(Ma Daoxin)，Email：nc.ude.uds@amnixoadReceived 2022 Jan 21Copyright 2022年版权归中华医学会所有Copyright © 2022 by Chinese Medical AssociationThis work is licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 License.Abstract目的

研究伴ASXL1基因突变初诊急性髓系白血病（AML）患者的临床特征及生存。

方法

对2016年1月至2021年4月就诊于山东大学齐鲁医院的初诊非M3型AML患者的临床资料进行回顾性研究，分析ASXL1突变阳性患者的临床特征及生存。基因突变检测采用二代测序法。

结果

①初诊且资料完整的256例AML患者纳入研究，其中ASXL1突变阳性（ASXL1+）47例，阴性（ASXL1−）209例。将所有患者分为老年组（≥60岁）92例、中年组（45～59岁）92例和青年组（≤44岁）72例。②与ASXL1−患者相比，ASXL1+患者年龄大、WBC高、首疗程完全缓解（CR1）率低（P值均表1ASXL1基因突变阳性和阴性急性髓系白血病临床特征比较临床特征ASXL1+组（47例）ASXL1−组（209例）统计量P值性别（例，男/女）28/19102/107χ2=1.7810.182年龄[岁，M(范围)]55(14~85)51(14~87)z=−2.8430.004WBC[×109/L，M(范围)]5.2(0.59~271.47)1.8(0.08~479.73)z=−3.1470.002HGB[g/L，M(范围)]68(21~135)65(7~148)z=−1.4310.152PLT[×109/L，M(范围)]46(2~298)29(0~483)z=−1.3410.180FAB分型(例,M0/M1/M2/M4/M5/M6/未分类)0/0/2/8/29/1/70/5/5/63/118/0/18–外周血原始幼稚细胞比例[％，M(范围)]26(0~89)42(0~98)z=−1.2460.213骨髓原始细胞比例[％，M(范围)]45(0~95)64(0~98)z=−1.6820.092异常细胞占有核细胞比例[％，M(范围)]28(5~88)39(0~96)z=−1.5940.111首疗程化疗后MRD[％，M(范围)]2.62（0~77.80）0.61（0~73.26）z=−1.9300.054CR1率[CR1患者/评估患者（％)]8/29（27.0）95/152(60.5)χ2=12.1050.001Open in a separate window

注：MRD：微小残留病；CR1：首次完全缓解

3. ASXL1的基因突变特征分析：256例AML患者中共47例（18.4％）伴有ASXL1基因突变，其中伴ASXL1 12号外显子突变患者46例，伴8号外显子突变患者1例。将12号外显子突变的46例患者按cDNA突变类型分为碱基重复27例（58.7％）、碱基缺失6例（13.0％）、碱基替换13例（28.3％）。其中23例（23/27，85.2％）表现为G重复突变（c.1927dupG，p.G642fs），4例（4/6，66.7％）表现为连续23个碱基缺失突变（c.1888_1910del:p.H630fs）。对三种突变类型患者的临床及实验室指标进行分析，结果显示碱基重复和碱基替换突变患者的中位异常细胞占有核细胞比例均明显高于碱基缺失突变患者（28％对17％，P＝0.047；48％对17％，P＝0.013）。

进一步用Mutation Taster软件对ASXL1三种碱基突变各位点进行致病性及保守性预测，结果示ASXL1碱基重复及缺失突变各位点均为致病性突变，替换突变各位点中有6例（6/13,46.2％）患者为致病性突变；碱基重复突变组的中位PhyloP值和PhastCons值均显著高于碱基缺失突变组（5.735对5.223，P0.05）。

表2三种碱基突变类型突变位点致病性及保守性预测结果碱基突变类型例数PhyloP值［M（范围）］PhastCons值［M（范围）］重复275.735（−0.494～5.735）0.96（0～1）替换130.96（−0.193～5.274）0.96（0～1）缺失65.223（−0.193～5.223）0.60（0～1） P1值Open in a separate window图1Alphafold2预测三种碱基突变类型的ASXL1蛋白结构图

A：碱基缺失突变（c.1888_1910del:p.H630fs）；B：碱基重复突变（c.1927dupG，p.G642fs）；C：碱基替换突变（c.C3692T:p.S1231F）

本研究中ASXL1突变的中位VAF为35.72％（1.07％～66.02％）。将患者根据VAF值分为0.05）。相关性分析结果显示，VAF值与初诊时年龄呈正相关（P＝0.043，r＝0.238）；与外周血原始幼稚细胞比例也呈正相关（P＝0.019，r＝0.301）。

将47例ASXL1+患者分为ASXL1单基因突变组和复合基因突变（≥2个基因突变，含ASXL1）组，比较两组临床及实验室指标，ASXL1单基因突变组骨髓原始细胞及异常细胞占有核细胞比例均高于复合基因突变组（P值分别为0.021和0.022）（表3）。37例复合基因突变患者突变情况见图2，进一步对基因突变的相关性分析，结果显示ASXL1突变常与IDH2（P＝0.018，r＝0.34）突变同时发生。

表3ASXL1单基因突变与复合基因突变（含ASXL1基因）患者临床特征比较临床特征单基因突变组（10例）复合基因突变组（37例）统计量P值年龄［岁，M（范围）］51（14~76）59（18~85）z＝−1.9400.052性别（例，男/女）6/422/15χ2＝0.0001.000WBC［×109/L，M（范围）］1.85（0.83~75.98）5.8（0.59~271.47）z＝−1.4950.135HGB［g/L，M（范围）］76（21~132）68（46~135）z＝−0.2080.835PLT［×109/L，M（范围）］58（9~225）39（2~298）z＝−1.0920.275外周血原始幼稚细胞比例［％，M（范围）］11（0~86）26（0~89）z＝−0.0670.947骨髓原始细胞比例［％，M（范围）］69（0~95）41（1~93）z＝−2.3140.021异常细胞占有核细胞比例［％，M（范围）］85（22~88）24（5~71）z＝−2.2870.022Open in a separate windowOpen in a separate window图237例复合基因突变急性髓系白血病患者（≥2个基因突变，含ASXL1）的突变分布情况

CR：完全缓解；NR：未缓解

4. ASXL1突变患者的生存分析：231例未失访患者中，ASXL1+和ASXL1−患者中位OS时间分别为10（95％CI 1.38～18.62）个月和20（95％CI 14.54～25.47）个月（P＝0.012），中位PFS时间分别为10（95％CI 4.68～15.32）个月和 17（95％CI 13.43～20.57）个月（P＝0.002），前者明显短于后者（图3）。老年组中，ASXL1+与ASXL1−患者中位OS时间差异无统计学意义［6（95％CI 1.73～10.27）个月对11（95％CI 4.30～17.70）个月，P＝0.306］，而ASXL1+患者中位PFS时间为5（95％CI 0.84～9.16）个月，明显短于ASXL1−患者的9（95％CI 1.36～16.65）个月（P＝0.029）。中年组中，ASXL1+患者的中位OS和PFS时间均显著短于ASXL1−患者［OS时间：11（95％CI 0.61～21.40）个月对19（95％CI 13.58～24.42）个月，P＝0.033；PFS时间：10（95％CI 9.05～22.47）个月对16（95％CI 11.22～20.78）个月，P＝0.047］。青年组中，ASXL1+与ASXL1−患者间中位OS和PFS时间差异均无统计学意义［OS时间：28（95％CI 1.84～54.16）个月对37（95％CI 26.50～47.50）个月，P＝0.620；PFS时间：28（95％CI 1.84～54.16）个月对36（95％CI 25.05～46.14）个月，P＝0.520］。

Open in a separate window图3ASXL1+与ASXL1−急性髓系白血病患者总生存（A）和无进展生存（B）的比较

5. 预后影响因素分析：将性别、年龄、初诊时WBC、HGB、PLT、VAF、骨髓原始细胞比例、外周血原始幼稚细胞比例、异常细胞占有核细胞比例、复杂核型以及可能影响预后的基因突变等因素采用Cox比例风险回归模型的方法进行单因素预后分析（表4），进一步将P表4影响ASXL1突变急性髓系白血病患者总生存的单因素及多因素分析临床特征 HR 95%CIP值单因素分析年龄（≥60岁/

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