【标准·方案·指南】儿童闭塞性细支气管炎的诊断和治疗专家共识（2023）

儿童BO尚缺乏详细的流行病学资料。儿童BO最常见的形式是PIBO，但确切的发病率和患病率尚不清楚。儿童BO的随访研究显示，其病因构成比中PIBO占76.2%。连续20年的研究显示最常见的儿童BO依然是PIBO（64.3%），其次是HSCT后出现的BO（21.4%）。报道显示腺病毒是导致PIBO最常见的病原，特别是3、7、11和21型，占PIBO病因的20%~69%。

多项研究显示PIBO的患儿2/3为男性，起病年龄多为2岁以下。PIBO流行地区主要在南半球（如阿根廷、智利、巴西南部、澳大利亚和新西兰），近年来亚洲地区包括中国也有越来越多的PIBO病例报道。儿童中SJS发展为BO近年来报道逐渐增多，美国一项病例分析显示约9%的SJS患儿出现BO，尤其是复发性SJS和机械通气患儿。此外，欧美地区儿童异基因HSCT后BO的发生率为2%~8.3%。肺移植后BO是成人常见的并发症，由于儿童肺移植较少，因此流行病学资料有限。

三、病理及发病机制

1.病理特征：BO的组织病理学特征为组织损伤引起的异常组织修复（包括无效的上皮再生）造成的小气道上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎症导致过度的纤维增生，表现为炎症和纤维组织部分或完全阻塞终末细支气管和呼吸性细支气管的管腔。BO病理分为增殖性和缩窄性。增殖性BO是指肉芽组织、息肉阻塞气道。缩窄性BO的特征是支气管周围纤维化和管腔部分或完全狭窄。病理改变在肺部呈斑片样分布。当肉芽组织延伸到肺泡时，以前被称为BO伴机化性肺炎，现在统称为隐源性机化性肺炎。研究显示绝大部分患儿为缩窄性BO，但两种类型的病理改变可同时存在，并可以伴有大气道的支气管扩张，血管容积和（或）数量的减少。这两个类别之间的区别具有临床意义，典型的缩窄性BO对皮质类固醇治疗反应欠佳。

2.发病机制：下呼吸道感染及各种损伤导致小气道上皮细胞功能紊乱或局部坏死，上皮细胞再生障碍，管腔内的纤维蛋白渗出物积聚并诱导成纤维细胞浸润，气道基底细胞破坏，胶原沉积和血管增生，从而导致严重的气道阻塞。进一步形成瘢痕后发展为不同程度的气道壁变形。除小气道受累外，中等气道和大气道也可出现上述病变。在受影响更严重的气道中可发展为支气管扩张。

机体的免疫反应在BO的发病机制中起着非常重要的作用。有研究发现PIBO和移植后BO患者血清和（或）肺泡灌洗液中性粒细胞、白细胞介素（interleukin，IL）1β、6、8、17、23，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α、甲壳质酶蛋白40、CXCL9、α-防御素和基质金属蛋白酶等水平增高，提示这些细胞、细胞因子、趋化因子和促纤维化因子等在BO的发展过程中起一定作用。

四、临床表现

多数BO患儿在感染或其他原因导致气道损伤后出现持续或反复的咳嗽、喘息、呼吸急促、呼吸困难，运动耐受力差等，症状持续6周以上。症状轻重不一，重症患儿以上症状持续，可死于呼吸衰竭。

PIBO在病程第1年内常因呼吸道感染出现咳嗽、喘息、呼吸困难等症状进一步加重（急性加重期）。但随着病程的延长症状可改善，咳嗽、喘息及呼吸困难会有减轻，急性加重的次数也减少。疾病初期和急性加重时体格检查可出现呼吸增快，呼吸动度大，吸气性凹陷，而肺部听诊以哮鸣音和湿性啰音较常见。随着病程的延长体征会有改善，哮鸣音可减轻甚至消失。杵状指（趾）在BO患儿中不多见。病程久者可引起胸廓畸形。移植后BO的早期症状可能不明显，其出现呼吸困难时，往往提示肺功能严重下降。

五、辅助检查

1.动脉血气分析：用于评估患儿病情严重程度，急性加重期或者重症患儿可显示低氧血症。

2.肺功能检测：可用于BO的辅助诊断，并提供有关疾病严重程度和进展的信息。BO患儿特征肺功能表现为不可逆气道阻塞，显示为第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、FEV1与用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（即1秒率，FEV1/FVC）和用力呼气峰值流量减少；用力呼气中期流量（forced expiratory flow，FEF25~75）显著降低。BO患儿因过度充气和空气潴留而导致残气量和残总比增加。小婴儿采取体积描记法表现为肺容积和气道阻力显著增加，而增加的残气量与高分辨CT（high-resolution CT，HRCT）的空气潴留征和过度通气表现相一致。长期随访显示，PIBO患儿肺功能呈长期持续性阻塞性通气障碍，少数患儿可表现为限制性或混合性通气功能障碍。FEV1、FVC实测值可逐年增长，但是FEV1/FVC改善不明显，提示PIBO患儿气道和肺实质发育不平衡。肺功能也可用于BOS病情的评估及分级，肺移植后BOS根据FEV1的下降程度可分为4个等级［0~p级 FEV181%~90%和（或）FEF25~75≤75%；1级 FEV166%~80%；2级 FEV151%~65%；3级 FEV1≤50%］，进而指导临床的分级治疗。肺功能也可作为鉴别诊断工具。在使用支气管舒张剂前后，BO患儿的气道可逆性低于哮喘患儿，BO支气管舒张试验多为阴性。由于常规肺功能评估BO早期病变具有局限性，近年来发现惰性气体冲洗试验是检测儿童及成人慢性肺疾病早期小气道损伤的一种敏感且可行的工具，其中通过六氟化硫多次呼吸惰性气体冲洗测试测量肺清除指数可作为BO诊断和评估的补充。

3.肺部影像：（1）BO患儿的X线片通常在疾病的早期是正常的，也可见过度充气和气道壁增厚的线状或网状影等非特异性的表现。晚期部分患儿可见单侧透明肺，表现为单侧肺部分或全部透光增强、纹理稀少、体积减小。（2）HRCT是确诊BO的主要无创性检查，在BO的诊断、鉴别诊断、病情评估、随访中均有重要作用。BO常见HRCT表现包括马赛克灌注征（指肺密度减低区与肺密度增高区夹杂相间呈不规则的补丁状或地图状分布）、空气潴留、支气管壁增厚、肺不张、支气管扩张等，各种影像表现的比例在不同的研究中并不一致。对于具有典型临床病史的患儿，HRCT中显示马赛克灌注征象是PIBO最强的预测因素。呼气相较吸气相对诊断小气道阻塞更加敏感，可清晰观察到空气潴留征，马赛克灌注征出现率也更高。但低龄儿童的呼气相扫描存在一定技术困难，故空气潴留征在低龄儿童BO的诊断中存在局限性。

4.肺活检：通过肺活检获得的肺组织显示典型的特征性气道病变被认为是诊断BO的金标准。然而，肺活检在儿童BO中实施具有一定的难度，因此临床上往往难以获得。气道受累在整个肺实质的不均匀分布可能导致取样误差，从而降低敏感性。研究表明多达1/3的患儿的肺活检标本可能是正常的或不具备诊断性。

5.其他：通气灌注肺扫描显示的特征是严重的斑片状区域，通气和灌注缺陷相匹配。然而，HRCT在很大程度上取代了这项技术，在诊断上具有更好的特异性。此外，支气管镜检查可以鉴别BO亚段支气管是否有炎性阻塞以及有无气道软化等气道畸形。

六、形成BO的高危因素及生物标志物

1.病原因素：腺病毒和（或）肺炎支原体肺部感染是发展PIBO的高危因素。

2.疾病严重度：住院时间>30 d、多病灶肺炎、高碳酸血症、呼吸急促、低氧血症以及机械通气史是发展为PIBO的危险因素。

3.病因：接受同种异体HSCT的儿童血清中检测到的涎液化糖链抗原6可能识别出发生移植后BO的高风险患儿。在HSCT后100 d内出现呼吸道合胞病毒或副流感病毒感染的患儿在移植后1年内发生BO的风险增加。

4.遗传因素：PIBO患儿中甘露糖结合凝集素缺乏较健康对照组发生率更高，这一遗传特性与疾病急性期的严重程度以及发展为PIBO显著相关。

七、诊断标准及鉴别诊断

1.诊断标准：BO诊断的金标准虽然是肺活检组织病理学检查，但由于病变部位多呈不均质状分布，临床上较难实施。在临床上BO的诊断通常更多基于病史、临床表现、HRCT及肺功能等辅助检查综合判断。PIBO的诊断标准可在缺少组织病理学确认下临床诊断。BO的组织病理学特征为小气道上皮细胞和上皮下结构的损伤和炎症导致过度的纤维增生，使得终末细支气管和呼吸性细支气管的管腔部分或完全阻塞。

PIBO的诊断标准：（1）既往有比较严重的下呼吸道感染史，特别是腺病毒、肺炎支原体及麻疹病毒等感染；（2）持续性或复发性气道阻塞症状和体征，临床表现包括肺部感染以后持续或反复喘息或咳嗽、呼吸急促、呼吸困难、运动不耐受。受累部位持续可闻及喘鸣音、湿啰音，并持续存在6周以上，对支气管舒张剂治疗反应差；（3）肺功能显示阻塞性通气功能障碍或混合性通气功能障碍：FEV1/FVC