天舒胶囊化学成分、药理作用和临床应用的研究进展及质量标志物（Q

天麻为兰科植物天麻Gastrodia elataBl. 的干燥块茎，其主要化学成分有酚类、有机酸类、多糖类及甾体类等[9]。李云等[10]采用HPLC-ESI-TOF/MS方法从红天麻及乌天麻80%甲醇超声提取物中鉴定出天麻素、对羟基苯甲醇、对羟基苯甲醛、腺苷、柠檬酸、柠檬酸单甲酯、L-焦古氨酸、N6-(4-羟基苄基)-腺苷、硫-(4-羟苄基)-谷胱甘肽、4,4′-二羟基二苄基醚及巴利森苷A、B、C、E、K等15种化合物。熊汝琴等[11]采用正己烷回流提取法结合GC-MS分析出不同产地红天麻的挥发性成分主要包括4-羟基苯甲醇、豆甾烷-3,5二烯、角鲨烯、γ-谷甾醇、亚油酸、n-十六烷酸等。Yang等[12]对天麻根茎70%乙醇提取物进行分离纯化，利用核磁共振波谱鉴定出巴利森苷D、天麻素、对羟基苯甲醇、对羟基苯甲醛、巴利森苷E、巴利森苷B、4-羟基苄基甲醚、4-羟基苄基乙醚和4-(4′-羟基苄基)苯酚等化合物。

川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiongHort.的干燥根茎，其主要化学成分有苯酞及其二聚体、生物碱、有机酸、烯萜、烯醇、多糖以及脑苷脂和神经酰胺等[13]。高昕等[14]利用UPLC-ESI-TOF/MS从川芎甲醇超声提取物中鉴定出了藁本内酯、丁烯基苯酞、4-羟基-3-丁基苯酞、3-丁烯-4,5-二羟基酞、3-丁基苯酞、芹菜素、芹菜素-7- O -β- D - 葡萄糖醛酸苷、川芎嗪、阿魏酸、绿原酸、咖啡酸、二咖啡酰基奎宁酸、藁本内酯二聚体及洋川芎内酯A、D、F、G、H、I、J、K、P等30个成分。刘洁等[15]通过多种柱色谱以及制备液相色谱提取分离纯化川芎70%乙醇提取物，并通过核磁共振波谱、质谱鉴定出3,4-二甲氧基-5-羟基苯丙酮、4-羟基-3-甲氧基苯丙酮、1-(3,4-二羟基苯基)-1-戊酮、4,7-二 羟基-3-丁基苯酞、臭矢菜素B、3,4-二甲氧基苯丙酮、4-[( E )-3- 乙氧基-1-丙烯基]-2-甲氧基苯酚等化合物。利用GC-MS技术，从川芎挥发油中还鉴定出以Z-藁本内酯为代表的酯类化合物，此外还有烯烃类、烯萜类、醇类、酚类、醛酮类和烷烃类等成分[16-17]。

天舒胶囊中主要含有酚类、有机酸类、苯肽类和生物碱类化合物[18]。Liang等[19]利用LC-DAD-ESI-IT-TOF/MS从天舒胶囊50%甲醇超声提取物中 鉴定出天麻素、5-羟甲基糠醛、3-丁基-3,6,7-三羟基-4,5,6,7-四氢酞、阿魏酸、4,5-二氢-3,1-二羟基-3-丁基苯酞、4-羟基-3-丁基苯酞、丁基苯酞、川芎内酯、藁本内酯、新川芎内酯、丁烯基苯酞、欧当归内酯A、藁本内酯二聚体和巴利森苷B、C、E、G及洋川芎内酯A、C、E、F、G、K、J、N、M、Q等38个成分。秦建平等[20]从天舒胶囊50%甲醇超声提取物中还鉴定出对羟基苯甲醇、咖啡酰奎宁酸、蛇床内酯和洋川芎内酯D、H、I等化合物。张梦婷等[21]采用UPLC-Q-TOF-MS/MS从天舒胶囊50%甲醇超声提取物中还发现了L-焦谷氨酸、柠檬酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-3-(4-羟基苄基)吲哚、尿苷、香荚兰醇、天麻素葡萄糖、棕榈酸甲酯、腺苷、蔗糖、3,4-二羟基苯甲醛、4,4'-二羟基二苄醚、香草酸、棕榈酸、邻苯二甲酸二甲酯、( Z )-6,7- 环氧藁本内酯、川芎酚、阿魏酸松柏酯等21个化合物。

2 药理作用

现代药理学实验研究证明天舒胶囊具有镇痛、镇静、抑制血小板聚集及血栓形成、改善神经递质水平失常、抗炎、降压、减少血管阻力和增加动脉血流量等作用。

2.1 镇痛作用

孙晓萍等[22]研究了天舒胶囊对利血平致小鼠偏头痛模型的影响，结果发现天舒胶囊（1.55、4.65 g/kg）连续ig 6 d，均能显著升高小鼠痛阈值，镇痛效果明显，与阳性药佐米曲普坦片（0.66 mg/kg）相比，能显著提高脑部5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）含量；此外，还研究了天舒胶囊对电刺激硬脑膜诱导大鼠偏头痛模型神经递质的影响[23]，发现与模型组相比，天舒胶囊低、中、高剂量（0.18、0.36、1.08 g/kg）和阳性药琥珀酸舒马普坦（9.72 mg/kg）均能显著提高大鼠血浆和脑中去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平、降低降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）水平。孙兰等[24]研究了提前ig天舒胶囊及不同剂量天舒胶囊效应部位（含挥发油0.006 4 g/g、有机酸0.019 g/g，总苷0.02 g/g）5 d（1次/d）对硝酸甘油所致大鼠偏头痛的影响，发现与模型组相比，阳性药西比灵（1 mg/kg）、天舒胶囊（0.34 g/kg）及天舒胶囊效应部位（0.05、0.10、0.20 g/kg）给药组大鼠挠头次数显著下降，血浆和脑组织中一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）、NO含量显著降低，脑组织中β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）含量显著升高，CGRP含量显著降低。张勤等[25]研究发现，天舒胶囊不同剂量（1.88、3.75、7.5 g/kg）给药还能使硝酸甘油（10 mg/kg）致偏头痛大鼠三叉神经脊束核NOS1和CGRP阳性细胞数增加的程度显著降低，并显著抑制硝酸甘油给药后新西兰白兔颈内动脉收缩期峰值流速的下降，从而缓解偏头痛症状。鲁文先等[26]研究发现在电刺激三叉神经节所致大鼠偏头痛模型中，刺激部位CGRP、腺苷A2a受体表达显著升高，而腺苷A1受体表达显著降低，3.75 g/(kg·d) 天舒胶囊ig给药7 d后能逆转上述变化。杨天华等[27]研究发现天舒胶囊低、中、高剂量（1.88、3.75、7.5 g/kg）可显著改善硝酸甘油致大鼠偏头痛发作时血浆β-EP、5-HT含量及中脑导水管周围灰质β-EP、5-HT和细胞癌基因fos（cellular oncogene fos，c-fos）表达的失衡，发挥治疗偏头痛的作用。可见，天舒胶囊对各种偏头痛模型均有较好的镇痛效果，其机制可能与调节体内神经递质、NO/NOS系统及腺苷受体等水平有关。

2.2 镇静作用

刘晴等[28]探究了不同剂量（3～36 g/kg）川芎天麻汤对小鼠中枢神经系统的影响，结果显示川芎天麻汤能剂量相关性地增加小鼠在旷场中的静止时间、降低运动路程，对小鼠中枢神经系统有抑制作用。陈莹等[29]用热板法与醋酸扭体法、旷场与悬尾实验分别考察了川芎、天麻配伍应用产生镇痛、镇静作用的最佳配伍比例，结果发现在热板实验、醋酸扭体实验、旷场实验和悬尾实验中川芎和天麻的最佳比例分别为1∶3、1∶4、1∶4和0∶4，与古籍记载的川芎-天麻1∶4的比例基本接近。刘威良等[30]研究发现，天麻素注射液低、中、高剂量（50、100、200 mg/kg）和阳性药艾司唑仑（2 mg/kg）给药7 d后，均能显著抑制小鼠的自主活动次数，具有一定的中枢镇静作用，该作用可能与激动γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA A ）受体有关。邢其郡等[31]研究发现小鼠连续8 d鼻腔给药天麻素、巴利森苷A、巴利森苷B（均为20 mg/kg）后，均能明显抑制小鼠的自发活动，上调小鼠脑内多巴胺（dopamine，DA）与5-HT的含量与fos基因表达。邵晓红等[32]研究发现大鼠ig高剂量的川芎挥发油（600 mg/kg）后，可以显著抑制小鼠自主活动次数、站立次数及排便次数。综上，天麻、川芎及其有效成分均具有良好的镇静效果，其机制可能与调节脑中各神经递质含量、激动GABA A受体而产生中枢抑制作用等有关。

2.3 抑制血小板聚集及血栓形成

近年来有学者研究发现偏头痛患者的血液流变学指标中全血黏度、血浆黏度等指数显著增高，且偏头痛患者普遍存在着血小板聚集功能异常现象。张红等[33]采用天舒胶囊改剂型品种天舒滴丸（1.0、2.0、4.0 g/kg）与天舒胶囊（4.0 g/kg）对比研究其对大鼠急性血瘀模型大鼠血液流变学和血栓形成的影响，结果发现天舒滴丸和天舒胶囊均能明显降低急性血瘀模型大鼠全血和血浆黏度，明显降低血栓长度、血栓湿质量和干质量，抑制模型大鼠血小板聚集率的升高。姜丽等[34]通过体内外抗凝血与抗血小板实验表明，大鼠与大耳白兔ig高剂量（80 mg/kg）天麻素后均具有抗血小板聚集的作用。申婷等[35]通过体外研究也发现对羟基苯甲醛（80、320 μmol/L）、阳性药氯吡格雷（650 μmol/L）均可提高大鼠血小板环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的水平；对羟基苯甲醛（20 mg/kg）ig 5 d后，可抑制腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板P2Y12受体的表达。郭营营等[36]研究发现连续ig 3 d后，不同剂量的对羟基苯甲醇（10、15、20 mg/kg）与阳性药阿司匹林（20 mg/kg）均能显著减轻血栓湿质量，对抗大鼠静脉血栓形成。刘海云等[37]研究发现连续7 d ig中、高剂量（15、30 mg/kg）的阿魏酸与阳性药阿司匹林（30 mg/kg），均能显著延长大鼠凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT），减轻动静脉旁路模型血栓干、湿质量，增加血栓抑制率，其抑制作用可能与抗血小板活性有关。张丽媛等[38]运用缺氧诱导血小板损伤模型，采用比浊法测定血小板的体外聚集情况，发现川芎嗪（10、20、50 μmol/L）能显著降低凝血酶受体激活肽-6（PAR-1 agonist peptide-6，TRAP-6）或ADP诱导的血小板聚集。可见天舒胶囊具有抑制血小板聚集及血栓形成作用，其机制可能与其有效成分提高血小板中cAMP的水平、抑制ADP诱导的血小板P2Y12受体的表达、抗血小板活性和降低血小板聚集等作用有关。

2.4 降压作用

Chen等[39]在离体和整体动物水平考察了天舒胶囊的降压作用，结果显示天舒胶囊（0.125～4 mg/mL）能通过内皮依赖和非内皮依赖途径诱导大鼠胸主动脉环血管的舒张；并且在给药（2.15 g/kg）4周后能显著降低自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）的收缩压，但对WKY大鼠的收缩压及2种大鼠的心率均无影响，其降低SHR收缩压的机制可能与NO/环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）信号通路、ATP敏感的K +通道、Ca 2+激活的K +通道及抑制细胞外Ca 2+内流和细胞内Ca 2+释放有关。Gao等[40]采用基于1H-NMR的代谢组学进一步探讨了天舒胶囊降低SHR收缩压的机制，结果发现天舒胶囊（0.43、2.15 g/kg）能够抑制糖酵解和能量供应过程，影响异亮氨酸、丙氨酸、天冬酰胺等氨基酸代谢，并能干扰丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶-2、酪氨酸羟化酶、多巴脱羧酶等氧化和抗氧化酶，减轻高血压后的氧化损伤。付彦君等[41-42]研究发现川芎-天麻药对水煎液（18.5、37 g/kg）虽不能降低SHR大鼠的收缩压，但可降低大鼠血浆CGRP水平，降低肾脏、主动脉及心肌中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1βmRNA的表达，且能显著减轻肾小球纤维化及肾小管壁增厚，减少肾间质炎细胞浸润，进而减轻高血压肾损伤的发生与发展。综上，天舒胶囊能够通过作用于各离子通道降低SHR的收缩压，此外，还能通过影响氨基酸代谢、干扰氧化/抗氧化酶、降低炎症因子的表达等途径减轻高血压后的氧化损伤及肾损伤。

2.5 其他作用

现代药理实验表明，天舒胶囊还具有改善脑血流速度、血管舒张[43-44]、微循环[45]及保护神经细胞[46]等药理作用。吴云霞[43]通过实验发现天舒胶囊可以明显降低偏头痛患者的脑血流速度和内皮素含量，缓解其血管扩张情况以此来治疗偏头痛。陈忠伦等[45]对小鼠进行颅骨开窗实验后，向颅窗滴加去甲肾上腺素，观察ig天舒胶囊（0.2、0.4、0.8 g/kg）7 d的小鼠脑膜微循环变化，结果显示天舒胶囊能够明显改善小鼠脑膜微循环障碍，表明天舒胶囊对血管性痴呆有一定的疗效。毛晓薇[46]研究天舒浸膏对大脑中动脉栓塞模型大鼠的影响时发现ig 0.6～1.2 g/(kg·d) 的天舒浸膏能够显著减少大鼠脑梗死体积，降低缺血再灌注损伤后的脑组织含水量，改善神经功能缺损症状和减少神经细胞凋亡，表明天舒浸膏对其有一定的神经细胞保护作用。

3 临床应用

3.1 偏头痛

Yu等[47]对1000例偏头痛患者在20个临床中心开展了随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，结果发现，在治疗12周后，天舒胶囊组（4.08 g，每天3次）的主要终点（头痛发作频率相对减少50%或更多）和次要终点（头痛发生率的降低、头痛发作的视觉模拟量表、急性镇痛药使用天数以及头痛严重程度降低50%或更多）显著改善，停药4周后，天舒胶囊组和安慰剂组在疗效结果上的差距继续扩大，没有严重的不良反应，表明天舒胶囊防治偏头痛的有效性、耐受性良好，停药后仍有预防作用。王利军等[48]还研究了天舒胶囊联用舒马普坦治疗88例偏头痛患者的疗效，结果表明两药联用的治疗率为97.73%，显著高于单用舒马普坦的治疗率（81.82%），两组血清环氧化酶-2、神经元特异性烯醇酶、基质金属蛋白酶-9、血栓素B 2 、5-HT水平均较治疗前显著下降，而β-EP水平均显著升高，两药联用治疗偏头痛具有良好的临床疗效。杨志华等[49]还研究了天舒胶囊联合盐酸氟桂利嗪对偏头痛患者脑血流动力学的影响，结果显示两药联用3个月后，不仅能够缓解患者的头痛症状，还能够改善患者的脑血流速度，安全有效。王琦等[50]研究发现用药3个月后，服用天舒胶囊的患者前庭性偏头痛的发作频率和严重程度显著低于盐酸氟桂利嗪组，不良反应小且无锥体外系反应。上述研究表明，天舒胶囊对预防偏头痛效果良好，耐受性佳，且停药4周后仍有预防作用；其与舒马普坦和盐酸氟桂利嗪等化学药合用治疗偏头痛的效果优于单用化学药。

3.2 紧张型头痛

赵琪等[51]采用天舒胶囊联用舒肝颗粒治疗紧张型头痛患者，结果发现可明显改善患者的头痛程度、发作次数、持续时间、焦虑状态及脑血流动力学情况，且两药联用过程未发现其他不良反应。张薇等[52]观察了乙哌立松联合天舒胶囊治疗紧张型头痛的疗效，结果发现联合治疗组疗效明显高于单用乙哌立松组，且联合治疗组治疗8周后疼痛程度、持续时间、发作次数改善情况均优于乙哌立松组。此外，研究还表明天舒胶囊与西比灵[53]或妙纳[54]联用治疗紧张性头痛效果均优于单用组。

3.3 血管神经性头痛

吕涛等[55]观察了天舒胶囊联合盐酸氟桂利嗪治疗血管神经性头痛的疗效，结果显示两药联用治疗2个月后，患者头痛评分、发作次数、持续时间、脑血流动力学、生活质量评分及不良反应等各项指标的改善情况均优于盐酸氟桂利嗪单用组。

3.4 脑梗死

陈康等[56]研究了天舒胶囊联合奥扎格雷钠氯化钠注射液治疗脑梗死患者的临床疗效，结果发现联合用药组可改善患者的脑部血流状态，促进神经功能恢复，提高生活能力，不良反应低，总有效率优于奥扎格雷单用组。金虹艳等[57]研究了天舒胶囊联合拜新同对恢复期脑梗死合并原发性高血压患者血压变异性（blood pressure variability，BPV）的影响，结果显示两药联用或拜新同单用均能降低24 h内的BPV，但联合用药更有效降低脑梗死合并原发性高血压患者BPV，且无明显不良反应。可见，天舒胶囊作为辅助用药，不仅能提高奥扎格雷钠氯化钠注射液治疗脑梗死患者的疗效，而且能提高拜新同降低脑梗死合并原发性高血压患者BPV的效果，且无明显不良反应。

3.5 颈源性眩晕

肖展翅等[58]研究了天舒胶囊联合超短波治疗颈性眩晕的疗效。结果显示超短波治疗或联合治疗后患者的眩晕症状及功能评分、眩晕程度、颈肩痛均有改善，但联合治疗组的总有效率优于单用组，天舒胶囊联合超短波治疗能更好地改善颈性眩晕患者的眩晕程度及颈肩痛症状。

3.6 其他临床作用

研究表明，天舒胶囊临床还应用于治疗高血压血瘀证[59-61]、硝酸酯类所致头痛[62-63]、躯体形式障碍[64-65]等疾病。梁迪赛等[61]比较天舒胶囊与苯磺酸氨氯地平治疗高血压的疗效，结果显示天舒胶囊治疗组的血压下降水平较苯磺酸氨氯地平对照组有显著差异，表明天舒胶囊可以改善高血压患者生活质量。邱昭安等[62]对因静脉注射单硝酸异山梨酯注射液而导致头痛的患者分别给予天舒胶囊与布洛芬进行治疗，发现天舒胶囊组总有效率高于布洛芬组且具有显著性差异。李学等[64]和高志伟等[65]通过临床试验发现给予天舒胶囊4周后，可以明显改善躯体形式障碍伴抑郁症患者的症状，且与单用帕罗西汀治疗有统计学差异。

4 天舒胶囊 Q-Marker 预测分析

为提升我国中药产品质量和质量控制水平，刘昌孝院士[66]提出了Q-Marker的概念，并从质量传递与溯源、成分特有性、有效性、可测性以及复方配伍环境5个方面对中药Q-Marker的内涵及其发现和确定的思路及方法进行了论述。基于“五原则”的天舒胶囊Q-Marker发现的研究路径见图1。

4.1 基于质量传递与溯源的天舒胶囊Q-Marker预测分析

以天舒胶囊中的药物“川芎”和“天麻”为关键词，通过中药系统药理学分析平台（TCMSP）进行检索，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB） ≥30%、类药性（drug likeness，DL）≥0.18为条件[67]，再结合查阅的文献数据[68]补充一些活性成分。最后筛选得到活性成分107个，其中天麻11个，川芎96个。张梦婷等[21]采用UPLC-DAD技术建立天舒胶囊指纹图谱，并对相同色谱条件下天舒胶囊及其单味药川芎、天麻的指纹图谱进行分析对比，并对指纹图谱中共有峰进行归属及指认。结果发现天舒胶囊指纹图谱中存在17个共有色谱峰，12个组分来源于川芎（阿魏酸、洋川芎内酯、丁基苯酞、藁本内酯等），5个组分来源于天麻（天麻素、巴利森苷B、巴利森苷A等）。沈岚等[69]采用HPLC-DAD-MS n技术建立了大川芎方效应组分指纹图谱，将其复杂的化学成分通过指纹图谱表现出来，并进一步对其主要化学成分进行鉴定分析，结果显示大川芎方中有3个成分归属于川芎，有8个成分归属于天麻，有助于分析其效应物质基础并完善其质量标准。

药物一般只有在体内经过入血、吸收、代谢、分布等生物途径才能发挥一定作用并产生相应的治疗效果。从质量传递与溯源的角度来看，一个成分是否能够作为质量标志物，关键在于其是否能够入血并作为血中的效应成分发挥作用[70]。秦建平等[20]运用UPLC-Q-TOF-MS技术，对天舒胶囊成分及其大鼠ig给药后的入血成分进行分析，结果在天舒胶囊中可以鉴定出24个成分，其中5个来源于天麻、19个来源于川芎。在大鼠给药后的血中发现了13个天舒胶囊的原型成分，包括天麻素、阿魏酸、正丁基苯酞、藁本内酯、欧当归内酯A、蛇床内酯及洋川芎内酯J、I、H、D、G、A。王强等[71]研究了大川芎方效应组分在偏头痛模型大鼠血、脑内移行成 分归属，以HPLC-DAD为研究手段，追溯其从体外- 血浆-脑脊液-脑组织的移行趋势。结果确定大川芎方效应组分可追溯为体外41个、血浆13个、脑脊液9个、脑组织6个，已确认的入脑成分包括阿魏酸、洋川芎内酯I、洋川芎内酯H、天麻素、天麻苷元。柯国韩等[72]还研究了不同配比的川芎与天麻中阿魏酸与川芎嗪在血瘀型偏头痛大鼠体内的药动学。Tang等[73]研究发现大鼠ig巴利森苷后，在体内主要以代谢产物的形式存在，包括天麻素、天麻苷元、巴利森苷B和巴利森苷C。Liu等[74]研究发现犬ig天麻丸后，在体内能测到天麻素、巴利森苷及巴利森苷B、C、E。

基于以上研究，天舒胶囊中的阿魏酸、川芎嗪、正丁基苯酞、藁本内酯、欧当归内酯A、蛇床内酯、天麻素、天麻苷元、巴利森苷及洋川芎内酯A、D、G、H、I、J和巴利森苷B、C、E等化合物可以原型或代谢产物的形式入血或入脑，符合质量传递与溯源原则。

4.2 基于成分特有性的天舒胶囊Q-Marker预测分析

文献报道川芎中主要含有苯肽类及其衍生物、酚酸类、生物碱和挥发油等多种化学成分，其中有机酸中的阿魏酸，苯肽类的洋川芎内酯、藁本内酯，生物碱类的川芎嗪均为川芎的主要有效成分[75]。其中，苯酞类及酚酸类生理活性较强，较具特征性。研究表明天麻中的化学成分主要包括酚类、有机酸类、多糖类、甾体类及微量元素等。其中天麻素及天麻苷元、巴利森苷类化合物被认为是其主要活性成分[76]。其中，天麻素含量较高，生理活性较强，较具特征性。

基于以上研究，天舒胶囊中的苯酞类化合物如洋川芎内酯、藁本内酯，酚酸类化合物如阿魏酸，生物碱类化合物如川芎嗪，酚类化合物如天麻素和天麻苷元及巴利森苷类化合物被认为是其主要特异性成分。

4.3 基于成分与药效关联的天舒胶囊Q-Marker预测分析

在中医药理论体系中，“药性”与“药效”均是中医药理论的核心概念，是中药特有的功效属性。质量控制的根本目的是对中药有效性的把控，因此，“有效性”是Q-Marker确立的关键因素[77]。

孙兰等[24]采用硝酸甘油致偏头痛大鼠模型，研究了天舒胶囊效应部位对偏头痛的影响，结果发现由川芎挥发油（以藁本内酯为代表）、川芎有机酸（以阿魏酸为代表）及天麻总苷（以天麻素为代表）组成的天舒胶囊效应部位能够缓解大鼠偏头痛症状，可通过有效调节NOS、NO、β-EP和CGRP的含量来达到治疗偏头痛的作用。袁荣高等[78]用网络药理学研究了大川芎方治疗偏头痛的物质基础和作用机制，结果发现大川芎方中川芎萜、双藁本内酯、欧当归内酯A、谷甾醇及川芎醇内酯A、B和洋川芎内酯P、Q、M等16个化合物可能通过与NOS、CGRP受体、TNF-α和p38 MAPK激酶、N-甲基- D - 天冬氨酸受体（N-methyl- D -aspartic acid receptor ，NMDA）受体等18个靶蛋白作用，抑制神经源性炎症和神经递质的产生，降低源自三叉神经的感受器对伤害性信息的超敏化，并对抗皮层扩布性抑制，从而发挥治疗偏头痛的作用。陈玲等[79]用硝酸甘油致偏头痛大鼠模型，比较了川芎各提取部位的镇痛效果，并通过HPLC对各部位的化学成分进行对比分析，发现川芎治疗偏头痛的主要有效部位为醋酸乙酯提取部位，结合保留时间和紫外光谱，指认了洋川芎内酯A、H、I和藁本内酯4个特征峰。王媚等[67]用网络药理学和分子对接技术研究了天麻-川芎药对治疗高血压的有效成分及作用机制，发现谷甾醇、间羟基苯甲酸、对羟基苯甲醇、天麻素、阿魏酸、川芎哚、洋川芎醌等成分可能通过作用于TNF、前列腺素G/H合成酶2（prostaglandin endoperoxide synthase 2，PTGS2）、内皮素1（endothelin 1，EDN1）等多个靶点，影响血管内皮功能、炎症反应、糖脂代谢和氧化应激等发挥降压的作用。现代药理研究显示，川芎中的川芎嗪[80-82]、阿魏酸[83]、洋川芎内酯I [84-86]、洋川芎内酯H [87-88]、 藁本内酯[86,89]等具有镇痛[80-81,83]、抗炎[89-90]、抗氧化[87,91]、改善微循环[82]、抗血小板聚集[88]及神经保护[86]等作用。天麻中的天麻素[92-96]、天麻苷元[97]、巴利森苷类[98]等具有镇痛[92]、镇静[96,99]、抗炎[98]、抗眩晕[93]、降压[94]和神经保护[95]等作用。Jeounghee等[97]研究发现天麻苷元可以降低脑中5-HT、DA等神经递质的水平，其代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）、高原儿茶酸在海马和杏仁核中代谢的比率有所减少，这可能是其治疗偏头痛的作用机制。

基于以上研究，天舒胶囊中的天麻素、天麻苷元、巴利森苷、川芎嗪、阿魏酸、欧当归内酯A、川芎哚、洋川芎醌、谷甾醇、藁本内酯及巴利森苷B、C、E，洋川芎内酯A、H、I、P、Q、M，川芎醇内酯A、B可能为天舒胶囊的药效物质成分，这为该复方Q-Marker的选择提供了科学依据。

4.4 基于复方配伍环境的天舒胶囊Q-Marker的预测分析

复方是中药临床运用的主要形式，同一味中药在不同复方中发挥的作用及其药效物质基础也会存在差异。因此，需要针对具体疾病病因和治法治则，从复方配伍环境入手，基于中药临床运用时最终效应成分及其功效的临床表现形式确定Q-Marker [100]。天舒胶囊中，川芎能活血化瘀、疏散外风、行气和络，为君药[101]；天麻为定风神药，并滋补肝阴之亏、通络止痛，为臣药[102]。川芎与天麻配伍，气血并调，活血平肝、通络止痛，用于治疗瘀血阻络或肝阳上亢所致的日久头痛、痛有定处或头晕胁痛、失眠烦躁等偏正头痛，并减轻剧烈头痛对机体的不良影响，有利于头痛的康复。川芎-天麻不同配伍比例提取物对不同证型偏头痛模型大鼠的作用研究显示，对于 血瘀型偏头痛，川芎-天麻（4∶1）70%乙醇提取物的治疗效果优于川芎-天麻（1∶1）和川芎-天麻（1∶4）70%乙醇提取物[103]；而对于肝阳上亢型偏头痛，川芎-天麻（1∶4）水提物或醇提取的效果均最佳[104-105]。Li等[106]采用系统药理学方法研究天舒方（川芎-天麻4∶1）治疗偏头痛的可能作用靶点，发现天舒方中的20个成分作用于偏头痛的48个靶点，川芎作为君药，可能通过调节血管、神经系统以及炎症和镇痛相关途径而达到改善偏头痛作用，而天麻作为臣药，不仅可以帮助川芎改善偏头痛患者的预后，而且可以改善偏头痛伴随的呕吐、胃肠道紊乱、眩晕等症状。

刘明平等[107]研究了川芎-天麻不同配比（4∶1、1∶1和1∶4）对其醇提物中阿魏酸、天麻素和天麻苷元含量的影响，结果发现当保持药对中川芎量不变而增加天麻的剂量时，阿魏酸的浓度逐渐降低；当保持天麻量不变而增加川芎剂量时，天麻素浓度降低、天麻苷元浓度增加，提示天麻可能影响川芎中阿魏酸的溶出或可以与其反应，而川芎可能会促进天麻素苷键的断裂生成天麻苷元。米雅慧等[108]探讨了天舒胶囊中天麻对川芎中的川芎嗪和阿魏酸在血瘀型偏头痛模型大鼠脑内药动学的影响，结果发 现天麻可提高川芎嗪、阿魏酸在大鼠脑组织中的吸收程度，延长作用时间，减缓消除速率，增加蓄积，其作用强度在川芎-天麻（4∶1）时最高。赖有勤等[109]研究了不同剂量川芎对天麻素、天麻苷元在肝阳上亢偏头痛模型大鼠体内药动学的影响，结果发现川芎（川芎-天麻1∶1）可增加天麻素的吸收速度、吸收程度和消除速度，并且可增加天麻苷元的吸收程度和消除速度。

基于以上研究，天舒胶囊中的川芎和天麻配伍可以发挥治疗瘀血阻络或肝阳上亢所致偏头痛的功效，且两药中的阿魏酸、天麻素、天麻苷元、川芎嗪等成分配伍可以增强彼此疗效，符合复方配伍的原则。

4.5 基于成分可测性的天舒胶囊Q-Marker预测分析

作为中药制剂的Q-Marker应该具有较强的可测性，目前主要运用指纹图谱和HPLC及LC-MS、GC-MS等方法对中药及其复方的成分进行测定[110]。《中国药典》2020年版规定天舒胶囊的质量控制成分为阿魏酸和天麻素[111]，且天舒胶囊每粒（0.34 g）中的阿魏酸含量不得低于0.37 mg，天麻素含量不得低于0.80 mg。

陈炼明等[112]建立一测多评方法对天舒胶囊中10个成分进行了含量测定，220 nm下检测了天麻素、巴利森苷B和巴利森苷，278 nm下检测了藁本内酯、欧当归内酯A和洋川芎内酯A、H、I，322 nm下检测阿魏酸和绿原酸，结果发现天舒胶囊中天麻素（2.96～4.43 mg/g）、阿魏酸（1.48～1.58 mg/g）、洋川芎内酯I（1.55～3.37 mg/g）、洋川芎内酯A（0.88～1.38 mg/g）、藁本内酯（0.58～1.10 mg/g）、巴利森苷B（0.11～0.35 mg/g）含量较高，可为其质量控制提供参考。周赛妮等[113]对川芎-天麻药对70%乙醇提物中的天麻素、天麻苷元、阿魏酸和藁本内酯4种成分进行了含量测定，结果显示4种效应成分在检测范围内线性关系良好，含量测定结果为天麻素（4.03±0.01）mg/g、天麻苷元（0.260±0.001）mg/g、阿魏酸（0.852±0.001）mg/g、藁本内酯（8.73±0.08）mg/g，为天舒胶囊的成分测定提供 了依据。有研究采用HPLC联合波长切换法同时测定天舒胶囊中天麻素（3.44～4.85 mg/g）、阿魏酸（2.47～4.32 mg/g）、5-羟甲基糠醛（2.07～2.67 mg/g）和6,7-二羟基藁本内酯（7.29～11.35 mg/g）的含量[114-115]。叶冬梅等[116]运用HPLC对天舒胶囊中川芎嗪进行含量测定，检测波长为282 nm，结果川芎嗪在10～50 μg/mL呈良好的线性关系，测得川芎嗪质量分数为1.88～2.12 mg/g。王晶晶等[117]采用一测多评法结合UPLC-Q-TOF/MS测定天舒胶囊中洋川芎内酯A（0.25～0.33 mg/g）、藁本内酯（0.19～0.24 mg/g）和丁基苯酞（0.04～0.11 mg/g）3个苯酞类成分。

基于以上研究，天舒胶囊中的天麻素、天麻苷元、巴利森苷B、巴利森苷、5-羟甲基糠醛、阿魏酸、绿原酸、川芎嗪、藁本内酯、6,7-二羟基藁本内酯、欧当归内酯A、丁基苯酞和洋川芎内酯A、I、H等化合物可以进行定量检测，符合成分可测性原则。

4.6小结

虽然在不同原则指导下得到的复方中潜在Q-Marker有所差别，但是综合以上“五原则”对天舒胶囊Q-Marker预测结果分析可知，天麻素、天麻苷元、巴利森苷B、阿魏酸、藁本内酯、川芎嗪及洋川芎内酯H、I这8种成分既可能是天舒胶囊的主要入血发挥药效的成分，也是天麻和川芎中的特异性成分，含量较高且可测性较强，符合复方配伍原则，可选择作为天舒胶囊的Q-Marker，具体信息见表1，结构见图1。

5 结语

天舒胶囊为治疗偏头痛的经典复方制剂，中医认为其主治首风眩晕及胃膈痰饮、偏正头痛、身体拘倦等[118]，现代临床将该方主要用于紧张性头痛、神经血管性头痛、高血压血瘀证、脑梗死等疾病。中药复方结构复杂，成分众多，其疗效不是单一成分发挥作用，而是各药物通过配伍，药物间的成分相互作用产生药效[119]。天舒胶囊现有的质量控制指标为天麻素和阿魏酸，其中，阿魏酸作为普遍存在于多种植物中的酚酸类成分，可能并不适合作为天舒胶囊中川芎的唯一Q-Marker成分。因此，本文基于传递与溯源的过程，将复方有效性作为基本要求，成分可测性和特有性为必要条件，再结合配伍环境，探讨天舒胶囊潜在的Q-Marker[120]，为建立天舒胶囊完整系统的质量分析体系，对后续其质量标准制定和经典名方大川芎方的研究提供参考价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：顾 潇，李臻阳，商 娟，李雪娇，袭晓昀，王 宇，王永生，邹建东，许美娟．天舒胶囊化学成分、药理作用和临床应用的研究进展及质量标志物（Q-Marker）的预测分析 [J]. 中草药, 2023, 54(8):2686-2897.返回搜狐，查看更多