治疗乙肝，抗病毒药物联用效果更好！10种联用处方一文总结

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满满干货，助力早日消除乙肝危害

撰文| 药聊斋·常怡勇

2023年3月18日是第23个“全国爱肝日”，今年的宣传主题是“主动检测、扩大治疗、消除乙肝危害”。我国现阶段乙型肝炎病毒（HBV）感染者约有9000万，其中慢性乙肝患者约占1/3。因此，防治乙肝仍任重而道远。扩大抗病毒治疗是目前慢性乙肝诊疗的新趋势[1]。

恩替卡韦和替诺福韦是目前公认的抗乙肝病毒一线药物，近年临床治疗实践显示，一线药物与相关药物联合往往能取得比单一使用一线药物具有更好的疗效。本文对相关联合用药进行总结，以供临床参考。

01恩替卡韦+双环醇

恩替卡韦是众所周知的抗HBV一线药。双环醇具有清除体内自由基与抗氧化作用，保护肝细胞膜与线粒体，减少肝细胞DNA损伤，降低细胞凋亡，进而发挥保肝作用[2]。双环醇还能够加速肝细胞蛋白质的合成，有助于肝细胞再生，抑制肝纤维化。它不但能够提升肝脏解毒功能，还能提高肝脏自我修复能力，从而显著提高机体免疫力[3]。

临床治疗结果显示[4]，双环醇片联合恩替卡韦治疗慢性乙肝患者，能够抑制HBV活性，明显减轻肝组织炎症反应，改善肝功能，抑制肝纤维化进展，提高HBV-DNA转阴率，提高临床疗效。

用药方法：恩替卡韦片口服0.5mg，1次／ｄ；双环醇片口服25mg，３次／ｄ。连续治疗６个月评估疗效。

02恩替卡韦+胸腺肽

临床上治疗慢性乙肝以抗病毒为主。恩替卡韦虽为一线抗乙肝病毒药物，可有效抑制乙型肝炎病毒复制，缓解患者的临床症状，但单一用药会出现基因突变引发变异株感染，出现耐药现象。胸腺肽是从小牛胸腺发现并提纯的有非特异性免疫效应的小分子多肽，具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用，用于各型重症肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎及肝硬化治疗。

临床治疗结果显示[5]，胸腺肽联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效确切，能有效改善患者肝功能，提高免疫功能，且安全性良好。用药方法：恩替卡韦分散片0.5 mg餐前或餐后2 h服用，1次/d；胸腺肽肠溶片口服15 mg，2次/d。持续治疗48W评估疗效。

03恩替卡韦+前列地尔

慢性乙型肝炎并发肝硬化腹水的治疗难度较大，临床治疗方案虽然较多，但大多疗效欠佳。恩替卡韦和前列地尔均为治疗该病的常用药物，可单一使用也可联合用药[6]。前列地尔为天然前列素，该药可对血管起到扩张作用，能有效改善肝脏微循环，还可对氧自由基进行清除，能显著改善患者肝功能水平[7]。

临床治疗结果显示[8]，对慢性乙肝并发肝硬化腹水患者采用恩替卡韦联合前列地尔治疗可显著改善其病情，其治疗总有效率能达到90.00%以上，多数患者在治疗后临床症状和肝功能水平均能得到明显改善，且不良反应较少，两药联合应用较之单用恩替卡韦更具优势。

用药方法：慢性乙肝并发肝硬化腹水患者在给予保肝、降酶、利尿、补充营养等常规治疗基础上，口服恩替卡韦，用法同上。另将10μg前列地尔加入至100ml5%葡萄糖溶液中行静脉滴注，1次/d。连续治疗30d评估疗效。

另有研究显示，恩替卡韦联合前列地尔治疗乙肝肝硬化腹腔积液[9]及乙肝肝硬化失代偿期患者[10]均取得了满意疗效。

04恩替卡韦+糖皮质激素

早期乙型肝炎肝衰竭是临床上比较常见的疾病，其病情危重，且病死率较高。目前临床主要以内科综合治疗为主，治疗方案不同疗效也不尽相同。近年来的临床研究显示，在肝衰竭早期使用糖皮质激素治疗可通过免疫抑制控制病情进展[11]。

临床治疗结果显示[12]，恩替卡韦联合氢化可的松注射液可有效改善早期乙型肝炎肝衰竭患者的血液生化指标、免疫功能和临床症状，减轻炎症反应，提高HBV-DNA转阴率和临床疗效，缩短住院时间，效果显著。另有研究显示[13]，甲泼尼龙联合恩替卡韦治疗乙型肝炎早期肝衰竭的效果显著，可改善患者的肝功能指标，降低炎症因子水平，且不增加不良反应。

用药方法：早期乙型肝炎肝衰竭患者在常规保肝、降酶、退黄、刺激干细胞再生、积极补充血浆、白蛋白等治疗基础上，口服恩替卡韦胶囊，用法同上；同时给予患者氢化可的松注射液静脉滴注，初始用量为1mg/（kg·d），用药5~7d后，降至0.5mg/（kg·d），用药2周后降至0.25mg/（kg·d），共用药30d。用药1个月时进行疗效评价。

如改用甲泼尼龙，用法是将60mg注射用甲泼尼龙琥珀酸钠溶于100mL0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，1次/d，每隔5d剂量减半，当剂量低至10mg时改用甲泼尼龙片口服8mg，1次/d，连续用药5~7d后逐渐减小剂量。4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

05恩替卡韦+干扰素

恩替卡韦具有高效的抗病毒活性，但长期治疗存在HBV耐药性问题。聚乙二醇干扰素α-2a是具有免疫调节性的干扰素类药物，可以通过免疫调节及抑制病毒复制发挥抗病毒疗效，病毒学应答率较持久[14]。

临床治疗结果显示[15]，联合应用聚乙二醇干扰素α-2a和恩替卡韦治疗慢性乙肝患者具有良好的疗效，能抑制HBV复制，缓解肝纤维化进程，改善肝功能和机体炎症反应。

用药方法：恩替卡韦用药方法同上。聚乙二醇干扰素α-2a皮下注射180μg，1次/w。治疗观察48 w后评估疗效。

06恩替卡韦+重组细胞因子基因衍生蛋白

研究表明[16]，干扰素α-2b联合恩替卡韦治疗可改善HBeAg阳性慢性乙肝患者血清学转换率。重组细胞因子基因衍生蛋白为一种干扰素类似物，由166个氨基酸组成，其抗病毒活性高出干扰素α-2b约10倍，主要用于治疗慢性病毒感染，其副作用较低，能够有效降低肝细胞炎性坏死，降低肝硬化失代偿和肝功能衰竭的发生[17]。

临床治疗结果显示[18]，相比于干扰素α-2b联合恩替卡韦，应用重组细胞因子基因衍生蛋白联合恩替卡韦治疗血清HBeAg阳性的慢性乙肝患者能够获得更好的血清学转换率和较小的不良反应。

用药方法：恩替卡韦用药方法同上。重组细胞因子基因衍生蛋白10μg肌肉注射，1次/d。治疗观察48w评估疗效。

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07替诺福韦+双环醇

替诺福韦作为核苷酸类药物，其抗病毒能力强、耐药性低、安全性能高，也是目前成人慢性乙肝患者首选的一线治疗药物[19]。双环醇不仅能通过对肝脏脂质过氧化反应进行扼制以减轻肝组织损伤，还能降低HBV活性，近年临床应用较多。

临床治疗结果显示[20]，双环醇联合替诺福韦治疗慢性乙肝患者临床效果显著，提高HBV-DNA转阴率，改善肝功能，而且安全性好。

用药方法：富马酸替诺福韦二吡呋酯片口服300mg，1次/d；双环醇片服法同上。连续治疗12w评估疗效。

08替诺福韦+N-乙酰半胱氨酸

Ｎ-乙酰半胱氨酸是还原型谷胱甘肽的前体，具有抗氧化应激和清除自由基等作用，已被广泛用于慢性肾炎、肝损伤、缺血性脑病等疾病的治疗。本药可促进肝细胞的解毒，防止肝脏内的胆汁淤积。临床治疗结果显示[21]，富马酸替诺福韦二吡呋酯联合Ｎ-乙酰半胱氨酸对重症乙型肝炎患者的疗效显著，且安全性较高，可明显改善患者的肝功能和肝纤维化程度，减轻肝脏炎症损伤。

用药方法：重症乙肝肝纤维化患者，在给予常规治疗（补充氨基酸、白蛋白、抗感染、抗病毒等）基础上使用口服富马酸替诺福韦二吡呋酯，用法用量同上。N-乙酰半胱氨酸注射液8g加入250ml葡萄糖注射液中静脉滴注，１次／ｄ。连续治疗６w评估疗效。

09替诺福韦+双歧杆菌四联活菌

研究发现，乙肝肝硬化患者体内伴随着不同程度的肠道菌群紊乱，各种致病菌占据优势，其中以大肠埃希菌、酵母菌最为常见，能刺激机体的免疫系统，促进炎症因子的释放，加剧对乙肝肝硬化患者肝功能的损伤[22]。通过调节患者肠道菌群，可提升患者肠道黏膜的屏障功能，为乙肝肝硬化的治疗提供新的思路。双歧杆菌四联活菌制剂是一种良好的肠道微生态制剂，有良好的调整肠道菌群紊乱状态的作用[23]。

临床治疗结果显示[24]，富马酸替诺福韦二吡呋酯联合双歧杆菌四联活菌用于乙肝肝硬化患者的治疗效果显著，可改善患者的肝功能，调节肠道菌群分布，提高机体免疫功能，治疗安全性较好。

用药方法：乙肝肝硬化患者在进行抗炎、保肝、低盐、低脂、低糖饮食控制，以及运动干预等基础治疗的基础上，口服富马酸替诺福韦二吡呋酯片，用法用量同上。双歧杆菌四联活菌片（每片重0.5g）3片，3次/d。4w为1个疗程，共治疗3个疗程评估疗效。

10富马酸丙酚替诺福韦+吗替麦考酚酯

乙肝相关性免疫球蛋白（Ig）A肾病是指以IgA为主的Ig沉积于肾小球系膜区而造成的肾脏病变，主要病理变化为沉积引起的机体局部抗感染能力下降。目前，乙肝相关性肾炎临床尚无特效治疗方法，多采用免疫抑制剂、干扰素或阿糖腺苷等药物遏制HBV感染扩散。

富马酸丙酚替诺福韦是新近研制的治疗慢性HBV感染的抗病毒药物，与常规药物富马酸替诺福韦酯相比，前者肝脏靶向性更强，血浆稳定性更高，用药更加安全[25]。吗替麦考酚酯属于免疫抑制类药物，服药后经酶的降解生成麦考酚酸，具有较强的生物活性，起到次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的作用，具有高选择性和免疫抑制作用[26]。

临床治疗结果显示[27]，乙肝相关性IgA肾病给予富马酸丙酚替诺福韦联合吗替麦考酚酯治疗，临床疗效确切，对改善肝肾功能及控制HBV均具有较高应用价值。

用药方法：富马酸丙酚替诺福韦片（25 mg/片）口服25mg，1次/d；吗替麦考酚酯片（0.5 g/片）口服0.5g，2次/d。连续治疗6个月评估疗效。

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责任编辑：文嘉欣

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