自主神经系统在肺动脉高压中的作用（三）

ACE2 /血管紧张素-（1-7）/ Mas轴

通过激活RAAS的血管保护性ACE2 /血管紧张素-（1-7）/ Mas轴，证明了另一种对抗PAH中血管收缩和增殖性ACE /血管紧张素II / AT1受体轴的方法。费雷拉及其同事[61在方案的28天期间，在MCT诱导的PH大鼠中施用化合物XNT（ACE2的合成活化剂）。XNT显著降低了治疗大鼠的RV压力和肥大。当XNT与Mas拮抗剂A779共同给药时，该改进被废除，支持ACE2激活的有益作用将通过Ang-（1-7）水平的增加介导从ACE /血管紧张素转移平衡的假设。 II / AT1受体轴朝向RAAS的ACE2 /血管紧张素-（1-7）/ Mas轴。仅MCT治疗引起肾素和血管紧张素原mRNA以及AT1受体和ACE mRNA水平的显著增加，所有这些都通过XNT治疗逆转。ACE2激活也显著减弱炎症介质肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1，白细胞介素-6，单核细胞趋化蛋白-1，以及核因子-κBp50和p65的mRNA水平[61]。当用化合物C21（一种AT2受体激动剂）治疗MCT大鼠时，发现了相似的结果，表明AT2受体在PH中具有内源性保护作用[62]。有趣的是，AT2受体或Mas阻断都阻止了C21的保护作用，这表明两种受体之间存在联系。同一组显示每日口服500毫克生物包封的ACE2或血管紧张素-（1-7）可预防和挽救MCT诱导的PH，当两种疗法合用时效果更好[63]。ACE2和血管紧张素-（1-7）改善RV功能，降低肺血管壁厚度和炎症标志物以及自噬评估，通过降低LC3B-II蛋白水平。Li和他的同事[64]证明了在严重的PH模型中使用药理化合物间苯二酚萘（ACE2活化剂）预防PH。简而言之，他们在大鼠进行肺切除术后1周注射单剂量的MCT（40mg / kg）。在MCT注射时，他们植入含有间苯二酚萘或载体的渗透微泵，输注21天。ACE2活化降低平均PAP和随后的RV肥大，对全身压力没有任何影响。平均PAP的这种变化至少部分是由于乙酰胆碱诱导的肺血管舒张的部分恢复。间苯二酚萘还可以减少小肺动脉的新内膜形成，从MCT +全肺切除组的95％到治疗大鼠的29％。根据费雷拉及其同事的调查结果[61]，PAH激活在PAH中的有益作用似乎至少部分通过血管紧张素-（1-7）/ Mas轴介导，因为平均PAP，RV肥大，肺血管舒张和新内膜形成的改善都被Mas拮抗剂所取消。 A779 [64]。最后，ACE2 /血管紧张素（1-7）/ mas轴在自主神经系统调节中的作用使用diminazene aceturate，一种推定的血管紧张素1-7转换酶激活剂进行了证实[65]。与单独的MCT相比，二氨基苯处理导致功率谱参数的显著改善，例如处理大鼠中的归一化的高频和低频成分，从而逆转PH中看到的自主神经系统调节的不平衡。目前正在进行临床试验以评估ACE-2治疗PAH患者的机制，安全性和疗效。

醛固酮

RAAS的另一个关键参与者是醛固酮。Malon和他的同事们[66] 发现MCT-和Sugen/缺氧诱导的PH动物的血浆和肺组织中醛固酮水平增加。内皮素-1通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α/类固醇生成因子-1介导升高的醛固酮水平，并增加肺动脉内皮细胞中的氧化应激，导致抑制一氧化氮的产生。在预防和救援方案中，螺内酯，盐皮质激素受体拮抗剂，改善的RV肥大，PAP，PVR和肺动脉重塑以及活性氧生成减少和一氧化氮生成的恢复[66].在慢性缺氧诱导的PH小鼠模型中进一步证实了螺内酯的治疗效果[67].此外，最新研究表明，盐皮质激素受体一旦被醛固酮激活，就会诱导转录活性和增殖。

在螺内酯预防的肺动脉平滑肌细胞中[67].

在一项临床研究中，Maron及其同事[68在一小群PAH患者中确认了醛固酮增多症。在对照组（n = 5）和治疗无PAH患者（n = 6）中，醛固酮水平也与PVR和跨肺梯度呈正相关，与心输出量呈负相关。Maron和同事[69]还分析了ARIES-1和-2期研究中使用螺内酯的患者的数据，这些研究是随机，双盲，安慰剂对照试验，评估内皮素受体拮抗剂安立生坦12周对临床结果的影响。PAH（表2).与单用安立生坦治疗的患者（n= 57）相比，试验期间报告螺内酯治疗的患者（n = 10）有6-MWD进一步改善的趋势，B型利钠肽血浆水平增加1.7倍，以及世界卫生组织功能分类的改进。然而，最近一项更大规模的研究表明，B型利钠肽水平，6-MWD，Borg呼吸困难评分，RV收缩压，心输出量或心脏指数之间没有关联[70]。醛固酮水平也与死亡率无关。这种差异凸显了需要对更大的队列进行进一步研究，以确定醛固酮拮抗在PAH中的有效性。临床研究也正在进行以确定在PAH中使用醛固酮拮抗剂的效果，安全性和耐受性。

调节PAH自主神经系统的侵入性策略

PAH中SNS的激活是公认的，并且如前所述，已经考虑了不同的方法来减少这种活化并改善PAH。娜和同事[71]研究了交感神经节阻滞（SGB）在实验PH中的治疗潜力（图2）。1).简言之，在大鼠MCT注射后两周，他们每天注射盐水或罗哌卡因（一种局部麻醉剂）进入左上颈神经节14天。与用盐水处理的MCT大鼠相比，SGB显著降低RV压力，RV肥大和肺动脉壁厚度。与注射生理盐水的大鼠相比，这种改善与注射罗哌卡因的大鼠内皮型一氧化氮合酶和精氨酸酶活性的转换有关，导致肺cGMP和血浆亚硝酸盐水平升高[71]。最后，SGB降低肺氧化应激，通过恢复超氧化物歧化酶活性和降低丙二醛和硝基酪氨酸来评估肺组织中的水平。这些发现支持SGB作为治疗PAH的潜在新型治疗方法。

用于治疗PAH的肺动脉去神经支配感受器和交感神经纤维定位在主肺动脉的分叉区域中或附近。陈等[72首先通过阻断10只蒙古犬的左肺叶间动脉，测试气囊闭塞诱导的PAH中的肺动脉去神经支配（PADN）。闭塞后5分钟，与基线相比，平均绝对血液动力学变化达到峰值，平均PAP为Δ16.6mmHg，RVSPΔ14.1mmHg，PVR为1.144dynes/s /cm5 。与基线相比，PADN治疗完全消除了5分钟时的这些变化。最近，在猪模型中研究了肺动脉周围的神经分布，以确定射频PADN对使用血栓素A2 激动剂的血管收缩诱导的急性PH的影响[73]。与假手术组（n=4）相比，用PADN（n=4）处理的猪中的血栓素A2 激动剂注射后平均PAP显著降低。这种变化与肺动脉中组织学去神经支配病变的数量相关。此外，他们证明射频能量输送引起的组织学变化深度随解剖位置和壁厚而变化，表明该位置对于成功的PADN至关重要。

Chen和他的同事[74]首次测试PADN干预PAH患者的安全性和有效性（PADN-1研究）。随访3个月，接受PADN手术（n=13）的患者与对照组相比，平均PAP和PVR显著降低，6-MWD，世界卫生组织类和N末端脑利钠肽水平显著改善（n=8）。几年后，这项研究的第二阶段在66名患有混合性PH病理学的患者中进行，他们都接受了PADN治疗[75]。与基线相比，6个月的随访证实了上述参数的改善。在6个月和1年随访期间，没有任何参数发生变化，证实了维持有益效果（表2).这些临床研究证明了一种有前途的治疗PAH的新策略。然而，这些结果应该仔细解释，因为没有对照组，或者只要有对照组，该组没有进行导管插入（假）手术。此外，PADN手术应结合PAH中使用的现有药理学疗法进行测试。总之，除了目前的疗法（包括对照（假）组）之外，还需要进一步的临床试验来测试PADN，以评估PADN策略在PAH治疗中的有效性和安全性。目前也正在进行临床试验以评估疗效。基于导管的肾去神经支配治疗PAH基于导管的肾去神经支配是一种减少SNS和RAAS活化的干预措施（图2）。1)通过沿着神经长度的小射频能量射线破坏肾动脉周围神经丛的交感神经纤维。青岩和同事们[76]在概念验证研究中报告了该策略的第一个临床前结果，该研究评估了导管肾去神经支配作为犬MCT实验模型中PAH治疗的功效。在实验PH中，肾去神经支配改善了心肺血流动力学，减轻了肺血管重塑，并减少了心肌纤维化。在分子水平上，肾去神经支配减少血管紧张素II1型，而不是2型受体在肺动脉组织中的表达[76].然而，应该谨慎地分析这些有益效果，因为这项研究缺乏对照刺激（假）组。这一点尤其重要，因为一项大型，前瞻性，单盲，随机，假对照试验报告假手术组（n=171）和全身性高血压患者（n=364）的收缩压显著下降[77]。最近，一组在大鼠MCT注射后24小时和2周进行肾去神经支配，对这一重要问题做出了回应，对照组正在进行假肾去神经手术[78].经过35天的随访，他们证实了这种方法对肺和心脏组织病理学的有益作用。有趣的是，在疾病发展期间进行手术越快，结果就越好。这些令人兴奋的结果支持基于导管的肾去神经支配治疗PAH患者的潜在益处。

结论

尽管PAH通常与交感神经系统激活增加有关，但自主神经系统参与PAH发病机制的确切作用仍未完全了解。药物肾上腺素能阻滞，神经激素活化的减少以及减轻交感神经系统激活（例如肾去神经支配和肺动脉去神经支配）的新型直接方法可能对PAH有益。需要进一步研究以确定自主神经系统在PAH中的参与程度，并评估靶向自主神经系统和RAAS治疗PAH患者的有效性和安全性。

参考文献：见原文

（未完待续）

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