双杀乳腺癌！乳腺癌治疗史上最伟大的「第三者插足」，让HER2乳腺癌治疗跨入「双靶向时代」

按照标准的大片剧本，这种时候该介绍新的英雄出来救场了。不过，HER2二聚化抑制剂本身的研制，却应验了一句老话：无心插柳柳成荫。

在当年开发靶向HER2的单克隆抗体时，那支改写了历史的研究团队，其实一共研发了10种单抗。曲妥珠单抗的原型当时代号4D5，被研究团队挑中并进行了人源化的改造，然后进入了临床实战[8-9]。

那些没被相中的单抗们，算是被打入了冷宫，一度只能在实验中当衬托曲妥珠单抗的配角[10]。但随着HER2二聚化的重要作用被明确，科学家们开始寻找HER2二聚化抑制剂，于是，代号2C4的那个单抗被挑了出来。

10种单抗一个个试过去，也是挺费力的

（图片来源：Quattro Research）

2002年，研究首次证实2C4可以有效限制HER2的二聚化，从而抑制乳腺癌和前列腺癌细胞的增殖，而且2C4结合HER2的位点还和曲妥珠单抗互不干扰，意味着两种单抗可以互补使用[11]。

这个发现，给了2C4翻身的希望，它很快得到了正式的药品名——帕妥珠单抗，并且在早期临床试验中体现了抗肿瘤活性[12]。很快，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的增效机制也在实验室里被证实[13]。

如此顺风顺水，帕妥珠单抗的发展应该会顺利吧？参与了两种HER2单抗研发的科学家Mark Sliwkowski，一开始是这么认为的。“从分子到临床试验，是一个漫长而痛苦的过程，所以我们很希望帕妥珠单抗在实验室里的疗效成真。”[14]

但现实却让Mark Sliwkowski经历了“冰火两重天”。2005年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗同时公布了新的临床试验数据，曲妥珠单抗的数据，让它在一年后胜利拿下了第二个适应症：术后辅助治疗。

而帕妥珠单抗，却在治疗HER2乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的试验上全面失利[15]，这劈头浇下的一盆冷水，直接把帕妥珠单抗推到了生死边缘——研发它的基因泰克，差点儿就彻底放弃了它。

倒金字塔看多了，横向再看看药物研发的流程呗

（图片来源：wfsj.org）

大翻盘，就是从这一刻开始的。也许是缘分使然，帕妥珠单抗的原型2C4，是1990年被基因泰克团队研发出来的，同样是在这一年，罗氏完成了对基因泰克的控股，两家公司的科研团队此后就有了更多的接触。

在帕妥珠单抗的命运线上，“最后的倔强”正是来自罗氏的团队，他们提出采用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案，再配上化疗来一起治疗HER2乳腺癌。Mark Sliwkowski回忆道，“这真的算是孤注一掷了”。

双靶+化疗方案的II期临床试验，在2007年初战告捷。然后2011年7月13日，成为了Mark Sliwkowski科研生涯最美好的一天——双靶+化疗在治疗转移性HER2乳腺癌上，胜过了曲妥珠单抗+化疗。帕妥珠单抗的最后一搏，成功了。

CLEOPATRA试验里，延长晚期患者6个月PFS、15.7个月生存期（OS）的优秀表现[16]，让帕妥珠单抗在2012年正式获得了FDA批准。新辅助治疗、辅助治疗试验的相继成功，更是让双靶+化疗在乳腺癌上实现了“大满贯”。

1类推荐要考虑的因素，往往不止疗效

（图片来源：杜克大学）

拿新辅助治疗来说，NeoSphere试验中4个治疗周期，就实现了45%的病理学完全缓解（pCR）率，后续试验治疗周期延长到6-8个周期时，更是将pCR提升到了60%。在中国开展的PEONY试验上，双靶+化疗同样表现良好。

这种算得上是独一份的疗效，从临床试验来看，很可能是因为单抗药物的特殊性，它们在癌症早期对二聚化的抑制，是其它HER2靶向药做不到的[17]。因此帕妥珠+曲妥珠+化疗，目前还是HER2乳腺癌新辅助治疗上，唯一的双靶向选择。

但HER2乳腺癌的治疗，还远没有到终点，仍然有太多的谜题需要解答。怎么破除癌细胞剥离曲妥珠单抗的结合位点，“壁虎断尾”式的耐药[17]？免疫治疗的时代，PD-1/L1抑制剂配合双靶，是否能在HER2乳腺癌上，实现新的1+1+1>3？

这些问题也许还需要几个17年来解答，但奇点糕常常挂在嘴边的一句话，就是：未知才是科学进步的动力。一边看着双靶方案这样的金牌搭档大发神威，一边期待着新的抗癌明星出现，不是挺好的吗。