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康奈非尼(Encorafenib)联合用药治疗转移性结直肠癌

2024-07-04 17:28| 来源: 网络整理| 查看: 265

  8%至12%的转移性结直肠癌(mCRC)患者在其肿瘤中携带BRAF-V600E突变,这与对标准化疗反应不佳和总生存期短有关。此外,近30%的BRAF-V600E mCRC肿瘤也具有微卫星不稳定性。转录组学特征表明大多数这些肿瘤具有较强的免疫原性生物学背景。

  与黑色素瘤相比,单药BRAF抑制在 BRAF-V600E mCRC中不能实现临床获益。不同的临床前/转化研究已经阐明,在这种情况下,在BRAF抑制下,通过EGFR立即出现信号上调,因此应在BRAF抑制剂中加入抗EGFR治疗。

  几项II期研究证实了BRAF抑制剂联合EGFR定向单克隆抗体在BRAF-V600E mCRC患者中的活性。其他丝裂原激活蛋白激酶抑制剂(如丝裂原活化蛋白激酶或PI3K抑制剂)的作用尚不清楚。

  III期BEACON临床试验证实,在至少一次全身治疗后,康奈非尼(Encorafenib)/西妥昔单抗的BRAF/EGFR抑制剂组合作为BRAF-V600E mCRC的新治疗标准。

  管理BRAF-V600E mCRC的新方法包括, 在微卫星不稳定人群中进行BRAF抑制剂和抗EGFR抗体与免疫检查点抑制剂的三联治疗,并评估在一线治疗中康奈非尼(Encorafenib)/西妥昔单抗与标准化疗联合贝伐珠单抗的治疗。

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  BEACON试验是迄今为止包括BRAF- v600e mCRC患者的最大的试验,并提供了强有力的临床证据来支持BRAF抑制联合抗EGFR治疗。该III期试验评估了康奈非尼(Encorafenib)/西妥昔单抗联合或不联合Binimetinib与伊立替康/西妥昔单抗化疗的疗效。值得注意的是,该试验无法比较康奈非尼(Encorafenib)/西妥昔单抗与康奈非尼(Encorafenib)/西妥昔单抗/binimetinib。

  这项研究包括30名处于三联组安全试验阶段的患者,其ORR为56%,mPFS为7.5个月,mOS为19个月,被美国食品和药物管理局在2018年4月指定突破性治疗。研究证实,三联和双联组均显示出比化疗组更好的ORR,PFS和OS。确认的三联组ORR为26.8%,双联组为19.5%,对照组为1.8%。三联组和双联组的mOS为9.3个月,对照组为5.9个月。双联和三联的安全性优于化疗组,三联组、双联组和化疗组的3级或以上不良事件的发生率分别为58%、50%和61%。

  根据这些结果和双联组合更有利的毒性特征,2020年5月,美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局都批准了康奈非尼(Encorafenib)和西妥昔单抗用于肿瘤具有BRAF-V600E突变且之前至少接受过一种治疗方案的mCRC患者。

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  此外,由于康奈非尼(Encorafenib)/西妥昔单抗的活性和安全性已得到证实,国家综合癌症网络CRC指南进行了修改,不再推荐包括BRAF抑制剂的其他方案,如Vemurafenib/伊立替康/西妥昔单抗或dabrafenib/panitumumab。考虑到该研究无法对头比较双联体和三联体组,探索性亚组分析表明,一些人群可能受益于MEK抑制剂的添加,例如涉及两个以上的患者器官和基线时C反应蛋白水平高的患者。转录组学分类也表明,特定的亚组患者可以通过三联体获得更多益处。根据遗传亚型(CMS和BM转录组亚组)的临床结果证实,三联体和双联体之间的CMS和BM亚型的OS相似。然而,在CMS4和BM1肿瘤中观察到有利于三联治疗的趋势(HR,0.70;95%CI,0.44-1.21;HR,0.71;95%CI,0.43-1.19)。同样,对于CMS4和BM1肿瘤组,三联体组的ORR高于双联体组(分别为33.3%对19.2%和33.3%对CMS4和BM1的14.9%)。基因组富集分析显示免疫和炎症基因组与接受三联体的患者的OS益处相关。

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