动脉粥样硬化高脂饲料对小鼠糖脂水平的作用研究

血脂异常是心血管疾病常见的致病危险因素。调查我国北方农村人口血脂异常患病率发现，血脂异常患病率约占45.8%，高胆固醇血症的存在主要与动脉粥样硬化相关，而三酰甘油的异常主要与非酒精性脂肪肝、糖尿病相关[5]。他汀类降脂药可抑制体内胆固醇生物合成，是预防和治疗高脂血症患者导致的动脉粥样硬化的一线药物，已被证实可以稳定甚至逆转已建立的动脉斑块，其主要目的已经由单纯降低LDL-c转向关注心血管风险[6]。在动物模型中，由于C57BL/6J小鼠血浆不含血浆胆固醇酯转移蛋白，自然生长条件下不能形成动脉粥样硬化[7]。随着基因工程动物的进展，具有动脉粥样硬化易感性的载脂蛋白E (ApoE)敲除小鼠逐渐被广泛应用。ApoE基因敲除小鼠可以自发升高血脂水平，约在8～10周龄时可见泡沫细胞形成，15～20周龄可见自发性的动脉粥样硬化斑块，通过高脂饲料喂养，可大大加速斑块形成过程[8]。

高脂饲料通常是在基础饲料上添加不同成分的辅食逐渐发展而来，添加胆汁酸可以促进胆固醇的吸收，添加丙硫氧嘧啶可以有效地抑制甲状腺的功能，升高血浆TC和LDL-c浓度，但是会造成肝脏、淋巴损伤等副作用，使用需谨慎[9-10]。根据实验目的不同，所造成的动物模型的高脂饲料配方也不同，如肥胖模型使用的超高脂饲料猪油占较高比例，能够大大增加动物体重并造成体脂堆积，富含高糖类的高脂饲料则可造成糖尿病动物模型。本实验中使用的动脉粥样硬化高脂饲料轻微升高动物体重及血糖。在动脉粥样硬化高脂饲料的发展过程中，Paige等[11]首先发明了“西方型”饮食饲料，随着制作工艺的不断完善，逐渐制作出1.25%高胆固醇饲料，用于动脉粥样硬化的动物模型制备。实验用高脂饲料为42%脂肪供能，从上述结果可以看出，该高脂饲料的主要特点是造成高胆固醇血症，尤其是提高LDL-c浓度，这种作用在短时间内（2周）即可形成显著性差异。随着高脂时间的逐渐延长，可使小鼠血清LDL-c稳定在高水平。但是动脉粥样硬化高脂饲料会使TG值显著下降，有研究认为这可能是由于小鼠三酰甘油被高胆固醇饲料造成的大量外来胆固醇摄入所抑制，并且导致了肝脏来源的三酰甘油被抑制，从而导致血清三酰甘油水平降低[9]。此外，高脂饮食2周及4周后C57BL/6J小鼠HDL-c水平显著升高，目前许多研究认为HDL-c水平与心血管风险呈负相关，经典学说中HDL-c的保护作用主要机制是与胆固醇的逆向转运有关 [12]。但是最近的研究对HDL-c水平和心血管疾病之间的负相关的假设提出了质疑，认为两者之间的关系是U型的，血清高HDL-c不再被认为具有保护作用，来自动脉粥样硬化患者的HDL不仅表现出保护动脉粥样硬化的功能受损，而且还有促动脉粥样硬化的作用，与此相一致的是，以提高HDL-c浓度的治疗方法的药物临床试验并不能显示心血管疾病的降低[13]。

通常情况下，临床检测血脂要求在空腹情况下进行，即禁食10～12 h。随着临床研究的不断深入，越来越多的专家共识和建议表明，血脂检测可能无需空腹进行[14]。更多的证据表明，在一般人群中，正常的食物摄入对脂质水平影响较小，可能主要对三酰甘油有所影响，但对胆固醇影响较小[15]。多项实验表明虽然非空腹TG水平在统计学上高于空腹TG水平，但这种差异的临床意义尚不清楚，到目前为止，在评估血脂预测心血管风险时，没有可靠的科学证据表明禁食优于不禁食，选择非空腹血脂谱是一种简化测量手段，对心血管疾病的诊断和治疗没有任何负面影响[16]。有研究指出禁食与非禁食状态下的TG水平均可以预测红斑狼疮患者的心血管疾病风险以及可用非空腹血脂检测结果评估孕妇等特殊群体的脂质代谢等[17-18]。脂质的变化需要一定的时间，通常是在早餐前几小时，相比较而言，非空腹状态条件主导大部分时间，更能反映真实的生理状态。对于临床医生与患者来说，非禁食样本比禁食样本有许多明显的优势，比如简化实验室的血液采样，避免了空腹的不便，有效避免糖尿病患者因禁食所造成的低血糖等。随着研究的不但深入，未来一旦制定相应的标准，非禁食状态下的血脂检测也必将得到越来越多的认可，从而大大方便医生及患者。