Microbiome：肠道微生物通过调节性Th17细胞传递抑郁表型

抑郁症是常见的精神情感障碍类疾病之一，其终身患病率或接近20%。目前抑郁症的治疗方案存在较大的局限性，接近1/3的抑郁症患者对药物治疗没有反应。肠道菌群紊乱被认为是抑郁症发病的重要病理机制之一，在抑郁症患者的肠道菌群中，厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门的丰度发生显著变化，产生丁酸盐的毛螺科菌、产生短链脂肪酸的乳酸杆菌和拟杆菌丰度均显著降低。

肠道微生物组可通过影响自主神经系统、多巴胺系统、神经营养因子分泌和神经炎症反应参与抑郁症的病理学进程。将抑郁症患者的菌群移植到实验小鼠上可诱导小鼠出现抑郁表型，但是具体的分子机制仍有待进一步研究。Th17细胞是一种独立于Th1和Th2细胞的CD4+细胞亚群，自其发现以来便一直是免疫学领域内的研究热点，最近研究发现肠道Th17细胞的成熟依赖于肠道菌群。

2023年4月28日来自迈阿密大学米勒医学院的Eléonore Beurel团队在microbiome上发表题为“Th17 cells sense microbiome to promote depressive‑like behaviors”的研究论文，揭示了抑郁症患者肠道的共生梭菌（Clostridium symbiosum）丰度显著增加，通过促进CD4阳性细胞分化为Th17细胞诱导小鼠抑郁样行为。

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抑郁症患者肠道菌群的

梭状芽孢杆菌属丰度显著增加

研究人员将抑郁症患者的粪便移植到无菌小鼠的肠道中，通过行为学检测发现，与移植健康志愿者菌群相比，移植抑郁症患者菌群的小鼠表现出明显的绝望行为、习得性无助行为和社交新颖性行为障碍。

通过鸟枪法测序技术结合PCR对比分析抑郁症患者和健康志愿者来源的肠道菌群组分，并结合抑郁症模型小鼠菌群变化进行综合分析，分析结果显示梭状芽孢杆菌属在抑郁症患者和抑郁模型小鼠肠道微生物的丰度显著增加。

图1：抑郁症患者肠道菌群的梭状芽孢杆菌属丰度显著增加

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共生梭菌增加促进CD4阳性细胞

分化为Th17细胞

研究人员通过PCR分析抑郁症患者中可促进Th17细胞分化的菌群丰度，在测量的15中细菌中，仅发现梭状芽孢杆菌属的共生梭菌、哈氏梭菌(Clostridium hathewayi)和鲍氏梭菌(Clostridium bolteae)的丰度增加。而在抑郁模型小鼠中仅发现共生梭菌表达增加。

图2.抑郁症患者肠道菌群的共生梭菌丰度显著增加

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Th17细胞分化增加介导小鼠的抑郁样行为

对进行抑郁症患者菌群移植对小鼠进行系统检测，发现移植小鼠的血清和海马中23种细胞因子水平无显著影响，海马小胶质细胞状态、巨噬细胞、B细胞、树突细胞等免疫细胞比例均无明显变化，但可显著降低海马中CD4+细胞比例。

进一步研究发现移植抑郁症患者的菌群导致小鼠CD4阳性细胞分化为Th17细胞。利用RORγT+/GFP小鼠特异性降低Th17细胞的分化比例，发现Th17细胞分化障碍可取消抑郁症患者菌群移植对小鼠抑郁样行为的诱导作用。

图3：Th17细胞分化增加介导小鼠的抑郁样行为

总结

本文发现抑郁症患者肠道的共生梭菌丰度显著增加，共生梭菌通过促进CD4阳性细胞分化为Th17细胞，诱导小鼠抑郁样行为。表明针对肠道微生物组的干预可能成为抑郁症新的治疗方案。