富马酸贝达喹啉

1、死亡率升高：在一项安慰剂对照试验中（基于120周访视窗），观察到本品治疗组的死亡风险（9/79，11.4%）较安慰剂治疗组（2/81，2.5%）增加。在24周本品用药期间，发生了1例死亡。无法解释两组间死亡差异。未观察到该死亡与痰培养转阴、复发、其他抗结核药物的敏感性、HIV状态或者疾病严重程度之间存在相关性。只有当不能提供其他有效的治疗方案时，方可使用本品（参见【不良反应】）。

2、QT间期延长：本品可延长QT间期。在治疗开始之前以及本品治疗开始之后至少2、12和24周时，应进行心电图检查（ECG）。基线时应检测血清钾、钙和镁，并在异常时进行纠正。若出现QT间期延长，应进行电解质的监测（参见【不良反应】和【药物相互作用】）。本品尚未在患有室性心律失常或者近期发生心肌梗死的患者进行研究。患者接受本品治疗时，下列情况可增加QT间期延长的风险：

（1）与其他延长QT间期的药物同服，包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及抗分枝杆菌药物氯法齐明等。

（2）尖端扭转型室性心动过速病史。

（3）先天性长QT综合征病史。

（4）甲状腺功能减退或其病史。

（5）缓慢性心律失常。

（6）失代偿性心力衰竭病史.

（7）血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。

如必要，在有益的效益风险评估和频繁的心电监测之后可以考虑开始使用本品治疗。

患者出现下列情况时，应停用本品和所有其他延长QT间期的药物：

（1）具有临床意义的室性心律失常。

（2）QTcF间期>500ms（经重复ECG证实）。

若出现晕厥，应进行ECG检查以检测QT延长情况或其病史。

3、肝毒性：与其他未联合本品的结核治疗药物相比，本品联合应用其他结核治疗药物时报告的肝脏相关的药物不良反应更多。服用本品时应避免饮酒、摄入含酒精的饮料和使用其他肝脏毒性药物，尤其是肝功能受损的患者。基线时、治疗期间每月一次以及需要时，监测症状（例如疲劳、厌食、恶心、黄疸、黑尿、肝压痛和肝肿大）和实验室检查（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素）。如果出现肝功能异常或肝功能异常恶化的证据，进行病毒性肝炎检测并且停用其他肝毒性药物。如果出现以下情况则停用本品：

（1）转氨酶升高伴随总胆红素升高大于2倍正常值上限。

（2）转氨酶升高大于8倍正常值上限。

（3）转氨酶升高大于5倍正常值上限并持续存在2周以上。

4、药物相互作用：CYP3A4诱导剂/抑制剂：

（1）贝达喹啉通过CYP3A4进行代谢，因此在与CYP3A4诱导剂联用期间，其全身暴:露量及治疗作用可能减弱。因此，在本品治疗期间，应避免与强效CYP3A4诱导剂，例如利福霉素类（利福平、利福喷汀和利福布汀）或中效CYP3A4诱导剂，例如依法韦仑，进行联用（参见【药物相互作用】）。

（2）将本品与强效CYP3A4抑制剂联用时可能增加贝达喹啉的全身暴露量，从而可能增加发生不良反应的风险。因此，除非药物联用的治疗获益超过风险，应避免将本品与全身用药的强效CYP3A4抑制剂连续联用超过14天（参见【药物相互作用】）。建议对本品相关的不良反应进行适当的临床监测。

5、患者须知：医生应建议患者阅读中国食品药品监督管理总局批准的本品说明书。

（1）严重不良反应：使用本品时可能发生以下严重不良反应：死亡、心脏节律异常和/或肝炎。此外，使用本品时可能发生以下其他不良反应：恶心、关节痛、头痛、血淀粉酶升高、咯血、胸痛、食欲减退和/或皮疹。使用本品时，可能需要额外的检查以监测或减少发生不良反应的可能性。

（2）治疗依从性：本品须与处方的其他抗分枝杆菌药物联合应用，且须保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程的治疗可能导致治疗有效性降低，增加其分枝杆菌发生耐药的可能性，以及增加本品或其他抗菌药物无法治疗该疾病的可能性。如果治疗的第1-2周漏服一剂，患者不必补足漏服的剂量，而应继续正常的给药方案。从第3周起，如果漏服200mg剂量，那么患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。

（3）服用说明：本品须与食物同服。

（4）与酒精和其他药物同服：患者应避免饮酒、摄入含酒精的饮料，避免使用肝毒性药物或草药产品。患者在开始应用本品治疗前应告知医师正在服用的其他药物和其他医疗状况。

6、对驾驶和操作机械能力的影响：不良反应（例如头晕）可能影响驾驶或操作机械的能力，虽然未对本品的这一效应进行过研究。应建议患者如果在服用本品期间发生头晕，不要驾驶或操作机械。

7、其他：请置于儿童不易拿到处。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期：妊娠B类。在大鼠和家兔中进行的生殖研究已表明没有贝达喹啉导致胎仔危害的证据。在这些研究中，大鼠的相应血浆暴露量（AUC）比人体高2倍。但是，没有在妊娠期妇女中进行充分且严格对照的研究。因为动物生殖研究并非总能预测出人体反应，所以妊娠期间该药物应该仅在明确需要时服用。

（2）哺乳期：目前未知贝达喹啉或其代谢物是否可分泌进入人体乳汁，但大鼠研究已经表明该药物可在母乳中浓集。在大鼠中，贝达喹啉以1-2倍的临床剂量（基于AUC比较）给药时，乳汁内的贝达喹啉浓度为母体血浆内观察到最大浓度的6-12倍。在整个哺乳期间，与对照组动物相比，幼崽在哺乳期内的体重降低。由于接受母乳喂养的婴儿有可能发生不良反应，因此必须权衡母乳喂养对婴儿的益处及药物治疗对母亲的益处，以决定是否停止母乳喂养或停止/放弃本品治疗。

9、儿童用药：尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。

10、老年用药：由于数据有限，不能排除65岁及以上患者使用本品的结果差异和特定风险。

11、药物过量：没有本品急性用药过量的相关治疗经验。发生故意或意外用药过量时，应采取支持基本生命功能的一般措施，包括监测生命体征和ECG（QT间期）。可通过活性炭来清除尚未吸收的贝达喹啉。由于贝达喹啉具有较高的蛋白结合率，透析不太可能显著清除血浆中的贝达喹啉。