不一样的宫颈恶性肿瘤

　　这是来自我参加的广西阴道镜医生之家的微信研讨群病例：一个36岁的年轻女性，以“接触性阴道出血”就诊妇科门诊，宫颈细胞学结果提示CIN3级、阴道镜下拟诊为SCC。术后的病理提示为：宫颈高级别神经内分泌性肿瘤。那么这是一类什么的宫颈疾病呢。

图1NET 系统（http://www.net.org.tw/news_info.aspx?newid=93）

　　神经内分泌肿瘤是发生自神经内分泌细胞（neuro endocrine cells）一大类肿瘤，恶性者称为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma， NEC），而发生在子宫颈的神经内分泌癌根据WHO分类标准包括类癌，不典型类癌，大细胞癌、小细胞癌四种。第4版WHO(2014)女性生殖道恶性肿瘤分类中，在子宫颈肿瘤中是如图分类和定义的。

图2 WHO第4版关于子宫颈肿瘤中神经内分泌肿瘤命名和编码

　　其中，宫颈小细胞癌由于该病罕见、最有侵袭性、预后差，临床特点及处理尚不规范，因此回顾性相关文献，以期大家能够有所了解。宫颈小细胞癌极其罕见，约占宫颈恶性肿瘤的1％～6.5％。过去多将其诊断为未分化癌，近年来的研究显示，宫颈小细胞癌属于一种分化差的神经内分泌肿瘤。该病的发病机理目前尚不清楚。人体内存在弥漫性内分泌系统（APUD），神经内分泌细胞及神经内分泌小体分布于全身各处。推测可能是某种肿瘤发生后，由于恶性细胞的多功能分化特性，肿瘤细胞在癌基因活化后调节蛋白表达各异，其分化方向和分化程度不同，构成肿瘤的异质性和多样性，产生神经内分泌分化，形成了NEC。组织学研究显示，正常宫颈存在嗜银细胞，属于弥漫内分泌系统的一部分，过去认为宫颈小细胞癌即起源于这些嗜银细胞，但新近的研究显示，小细胞癌常和鳞癌或腺癌合并存在，在胃肠道也有混合性神经内分泌癌（起源于内胚层的干细胞）的报道，故目前认为，至少在部分病例，可能尚起源于宫颈柱状上皮下的储备细胞。本病恶性程度高，易复发，易转移，早期即可有淋巴结转移和血液转移，转移部位依次为肺、骨骼、肝、脑、肾、乳房、锁骨上，患者多数死于癌转移。

　　诊断和鉴别诊断：宫颈小细胞癌的临床症状及妇科检查与一般的宫颈鳞癌、腺癌或鳞腺癌并无明显差别。此前的文献认为，宫颈小细胞癌的巴氏细胞学检查多为阴性，但近年来随着细胞学制片技术及TBS分类系统的广泛应用，有文章报道宫颈小细胞癌在筛查时能够表现出一定的细胞学异常，多数细胞学检查结果为HSIL（高度病变）[，本例患者的TCT检查就报告为HSIL。因此宫颈疾病的早期筛查能够提高该病的发现率和诊断率。组织学形态上，宫颈小细胞癌酷似发生在肺内的小细胞癌：细胞体积小，短梭形或园形，大小较一致，胞浆少而模糊不清，核深染，无核仁或核仁不明显，染色质呈细颗粒。肿瘤呈片状分布，弥漫浸润性生长。因为此特征，故常和发生在食道、胃和小肠、唾液腺、宫内膜和卵巢等部位者并称为肺外小细胞癌。如作电镜检查，可见胞浆内电子高密度核心的膜被神经内分泌颗粒。宫颈小细胞癌形态上必须与恶性淋巴瘤，以及低分化的鳞癌或腺癌相鉴别。

图3 镜下病理图片（源自生物秀） 

　　免疫组化标记有助于诊断，肿瘤细胞可显示多种神经内分泌标记物阳性：在众多的神经内分泌（neuoendocine, NE）标记抗体中主要有神经元特异烯醇化酶（NSE），嗜铬粒素A（chromogranin，CgA），突触素（synaptophysin，Syn）和神经细胞黏附分子（neural cell adhesion molecular，NCAM，又名CK18或CD56），Lea7是NE分化的特异性抗体。其中尤以NSE、CgA和Syn最有意义。与鳞癌或腺癌不同的是，小细胞癌的间质中很少能见到炎症细胞浸润，癌细胞形态较为一致，而分化差的鳞癌或腺癌有时能见到典型的鳞癌或腺癌结构，并常见到两者之间的过渡现象。有文献报道，小细胞癌可合并鳞癌成分，但两者之间独立，并无直接延续关系。

　　治疗：由于宫颈小细胞癌发病率低，患者就诊时多数已是中晚期，而且各中心累积的病例数有限，目前尚无规范的治疗方案。尽管采用较为积极的联合治疗，如术前放、化疗，术后化疗等，绝大多数患者仍在1-2年内死亡，属侵袭性高、预后极差的高度恶性肿瘤。单纯治疗方式的患者其生存时限显著短于综合治疗的患者。因为该疾病易转移，故手术采用根治性全子宫切除为主，尽可能切除癌灶，淋巴结活检有助于预后判断。术后可采用放疗或化疗，放疗以局部治疗为主。文献报道的采用的化疗方案不一，包括VAC（长春新硷、阿霉素、环磷酰胺），PE（铂类+VP-16），PP方案（卡伯+培洛霉素），PDD+5-Fu方案。但总体疗效仍不理想，各期别累计5年生存率仅为14％， 最近文献报道采用PAE（铂类+阿霉素类+VP-16）辅助化疗其5年生存率为29%，鉴于泰素联合卡铂的治疗方案在肺癌中亦取得较好效果，有学者采用该方案治疗宫颈小细胞神经内分泌癌。

　　预后：与同期的子宫颈鳞癌、子宫颈腺癌比较，SCCC预后生存时间显著缩短。该类疾病从确诊到死亡平均生存14.9个月（3-154个月），对疾病临床分期高于1B1期的患者，其生存时限尚未有超过30个月的确切文献报道。影响预后的因素主要有淋巴洁有无转移、瘤体大小、临床分期。有限的临床资料表明非吸烟患者其生存预后好于吸烟者。淋巴结转移和病灶直径>2CM者生存时间显著缩短。而且目前还没有比较明确的癌标记物能够预测SCCC疾病的预后情况。而有文献及台湾地区经验认为监测血液中NSE或CgA可作为肿瘤预后判定指标。

图4NET 系统（http://www.net.org.tw/news_info.aspx?newid=93）   

　　经验：总结经验我们认为：1，宫颈细胞学筛查有助于提高本病的发现率和诊断率；2，宫颈神经内分泌癌应采用手术为主，放疗、化疗，生物辅助治疗的综合治疗模式，应该尽可能进行手术，术后的放疗和化疗是有效的治疗模式，而生物治疗如给予重组GSF生成因子、促红细胞生产素、胸腺肽等生物因子辅助治疗，有可能改善患者的生活质量；3，此类患者极易复发，故治疗后续仍应积极随访，随访时限可以为4周，根据随访中发现转移病灶，早发现早治疗。总之，限于SCCC疾病的发病率，该疾病的整体治疗方案还有待于META分析的进一步总结。

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