【临床科普】什么是血栓前状态？这些指标你了解吗？

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     血栓前状态（pre-thrombotic state，PTS）是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。在正常机体，凝血系统、抗凝系统和纤溶系统互相协调、制约，使机体处于稳态。若妇女妊娠期间因血管内皮细胞功能、血小板数量和功能、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学系统出现异常，可发生病理性高凝，形成血栓前状态，继续发展形成血栓。

      PTS即为病理性高凝状态。PTS颇为常见，各种血液及非血液疾病时均可见到，如多颗粒性早幼粒细胞白血病、肾病综合征、糖尿病及恶性肿瘤等。近年研究表明，产科疾病，如流产（特别是复发性流产）、胎儿生长受限、妊娠期胆汁淤积症、子痫前期等，其发病机理均与胎盘内或母亲重要脏器内血栓前状态和血栓形成有关。

     血栓前状态的分类根据其发病原因的不同，血栓前状态可分为遗传性和获得性两种。前者是由于凝血、抗凝和纤溶有关的基因突变造成，如凝血因子Ⅴ突变，活化蛋白C抵抗，凝血酶原基因突变，蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症，高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等；后者主要是抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。

         【血栓前状态的评估及检测】

    1、 VTE 病史为绝对危险因素、首位高危因素。

    2、易栓症( 遗传性或获得性) 也为绝对危险因素。

    3、高龄、肥胖：肥胖是妊娠期发生 VTE 的危险因素，高龄产妇发生 VTE 的风险也会升高。

    4、 妊娠期并发症：如妊娠期高血压疾病、糖尿病、多胎、羊水过少、胎盘早剥、胎儿宫内生长受限等。

   5、妊娠合并症：如心脏病患者、感染、自身免疫性疾病、肾病、糖尿病等内科疾病。

   6、 辅助生殖技术：卵巢过度刺激综合征导致高雌激素状态，易发生静脉血栓。

       【妊娠期血栓前状态的相关检查】

     1、凝血系统：

     ①血管功能包括毛细血管镜检查和vWF测定等；

    ②血小板功能包括血小板黏附和聚集试验等；

    ③凝血功能包括活化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原定量、各种凝血因子的抗原及活性测定、凝血活酶生成及纠正试验、凝血酶原碎片1+2(F1+2)测定、纤维蛋白肽A(FPA)测定等。

    2、纤溶系统： 

    查鱼精蛋白副凝(3P)试验、纤维蛋白降解产物(FDP)、纤维蛋白原、纤溶酶原测定、D-二聚体等。

     3、抗凝系统： 

     抗凝血酶III抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)测定、蛋白C及相关因子活性、血栓调节蛋白、活化的蛋白C抑制物、组织因子途径抑制物等。

     【常用临床检查指标临床意义】

1、D-二聚体的检测有何临床意义？

      D-二聚体（DD）是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，DD就会升高。DD是无创伤性体内血栓形成的指标，可作为静脉血栓栓塞症（VTE）的筛查；DD检测对深静脉栓塞（DVT）的诊断具有高度敏感性（＞99%），特异性40%-43%。DD＞0.5mg有重要参考价值。DD检测对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，可以根据DD含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗，还可对静脉血栓栓塞症（VTE）复发的危险程度进行评估。

在PTS治疗方面，抗凝治疗被公认为最佳治疗方法。参考陈建明精准保胎经验分享：

① DD0.55-1.65mg，每天注射低分子肝素1-2支，首次复查DD时间为注射后10-14天。

② DD1.65-2.75mg，每天注射低分子肝素2-3支，首次复查DD时间为注射后7-10天。

③ DD2.75-5.5mg，每天注射低分子肝素2-3支，首次复查DD时间为注射后5-7天。

④ DD≥5.5mg，每天注射低分子肝素≥3支，首次复查DD时间为注射后3-5天；

DD下降后低分子肝素逐渐减量，当发生血栓的风险明显减少或消除后，复查凝血功能时间适当延长；如每天注射1支低分子肝素4-6周复查凝血功能、注射2支2-4周复查凝血功能。

 D-二聚体全孕期参考值

未孕                             0-0.55mg

孕＜13周                    0-0.7mg

孕14-20周                  0-1.7mg

孕21-27周                  0-2.8mg

孕28-34周                  0-3.25mg

        孕＞35周                   0-3.5mg

2、测定蛋白S活性和蛋白C活性的临床意义是什么？

    (1)蛋白C是一种维生素K依赖性酶原，其主要作用是活化后，可灭活凝血因子Ⅷα和凝血因子Ⅴα，抑制血液凝固；蛋白S也是一种维生素K依赖性酶原，可协同活化蛋白C，消除凝血因子Xα对凝血因子Vα、凝血因子Ⅸα对凝血因子Ⅷα的保护作用，使之被水解。

    (2)蛋白C活性减低见于先天性(常有反复血栓形成史)或获得性蛋白C缺陷(弥漫性血管内凝血、艾滋病、手术后和口服双重抗凝药等)。蛋白S活性减低(下图)见于先天性蛋白S缺陷(常伴严重的深静脉血栓)或获得性蛋白S缺陷(肝病，妊娠，口服双重抗凝药物)。

【参考文献】

1、董艳玲，漆洪波.ACOG“妊娠期遗传性易栓症指南（2018）”解读[J].中国实用妇科与产科杂志，2019,35(3):298-303.

2、吴素慧，李颖.妊娠期血栓前状态诊治探讨[J].中国计划生育和妇产科，2018，10（10）：3-10.

3、顾蔚蓉，李笑天.妊娠相关静脉血栓栓塞症防治策略及中国实践[J].中国实用妇科与产科杂志，2017，6（6）：578-584.

4、陈建明主编.《复发性流产》[M].广东科技出版社，2018.2.

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