一文读懂 HPV 和宫颈病变的相爱相杀

HPV 是无包膜的小型双链环状 DNA 病毒，其持续感染与尖锐湿疣、宫颈癌前病变、宫颈癌等密切相关。到目前为止，已经鉴定出 200 多种 HPV 基因型。

根据 HPV 与癌瘤的关系，可将感染肛门生殖器的 HPV 分为高危型、疑似高危型和低危型，常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59 共 12 个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82 共 8 个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89 共 11 个型别。其中低危型 HPV 主要引起湿疣类病变和 CIN，引起宫颈癌的概率低于 5%，而高危型 HPV 引起 CINⅡ级以上的宫颈病变的概率超过 90%。

在型别分布上，世界各国的研究报道在宫颈癌中均以 HPV 16 和 18 型为主要类别。HPV 16 具有最强的致癌能力，全世界 55%～60% 的宫颈癌与它有关，HPV 18 是第二常见的致癌类型并且和 10%～15% 的宫颈癌相关。中国关于高危型 HPV 的人群感染率及型别分布的报道存在差异，尚缺乏多中心大样本的研究。

HPV 感染的特点

HPV 感染过程可分为三个阶段：潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期。其感染有以下特点：

（1）人类是 HPV 的唯一自然宿主。

（2）HPV 具有严格的组织特异性，主要感染皮肤及黏膜鳞状上皮。HPV 在正常人群外阴、生殖道、肛门甚至口咽部都有一定的感染率，其感染与复制增殖依赖于上皮细胞的分化。

（3）大多数（80%）的 HPV 感染是一过性的，这是 HPV 感染最常见的结局。90% 的 HPV 感染在两年内消退，其消退的时间主要由 HPV 型别决定，低危型 HPV 感染需要 5～6 个月，高危型需要 8～24 个月，只有极少数 HPV 感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。

（4）肛门生殖器官的 HPV 感染通常是性接触传播的。非性交途径和通过污染物的传播是不多见的，但直接皮肤接触也被认为是一种传播方式。母婴具体的传播方式尚不明了，一般认为新生儿感染源于产道接触传播，导致新生儿咽喉乳头瘤病、结膜乳头瘤病，但发生率不高。

（5）由于所有高危型 HPV 都以相同途径传播，所以同时感染多种 HPV 极为常见。

（6）免疫反应在对抗 HPV 感染过程中发挥重要作用，以细胞免疫为主，体液免疫仅占很小一部分。二者功能减弱会导致病变迅速向瘤变及癌症转化，研究发现感染 HIV 的女性常同时感染 HPV，与未感染 HIV 的女性相比，这些患者患宫颈上皮内瘤变及进展为浸润性宫颈癌的可能性很大。

HPV 的致病机制

高危型 HPV 的基因共编码三种早期蛋白：E5、E6、E7。E5 蛋白具有相对较弱的转化作用，可激活膜相关性蛋白激酶。E6 和 E7 为病毒癌基因，参与并调控宿主细胞的病毒基因表达和复制。E6 蛋白与 p53 结合，E7 蛋白与 Rb 蛋白结合，导致这两种抑癌基因失活，使细胞无限生长。

HPV 感染肛门生殖器和（或）口腔黏膜、皮肤的鳞状上皮细胞后，在细胞核中复制。其 DNA 片段可以持续存在于染色体外，不引起任何病变，或只引起良性病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等，但癌变则与病毒 DNA 整合入宿主细胞染色体密切相关。

HPV 感染与性生活

年轻女性在开始性生活后短期内就会招致 HPV 感染，但性生活是 HPV 感染主要途径，不是唯一途径。

性生活频率不是导致宫颈病变的主要危险因素，而性伴侣的数目是影响 HPV 感染、宫颈癌前病变和宫颈癌的主要因素。

有研究发现使用避孕套可轻度降低女性感染 HPV 的机会，但总体来说避孕套对 HPV 的影响极为有限，因为避孕套有时并不能遮住所有生殖器皮肤。

男性因素也在 HPV 感染甚至宫颈癌发生中发挥重要作用，男性阴茎 HPV 的存在可使其女性性伴侣宫颈受感染的危险增加 9 倍，有研究指出：既往性伴侣死于宫颈癌的男性，其现有性伴侣发生宫颈癌的风险增高；性伴侣有冶游史时，女性发生宫颈癌的风险也增高；男性包皮环切术可降低性伴侣 HPV 的感染风险，已接受包皮环切术的男性，即使有多个性伴侣，其性伴侣发生宫颈癌的风险也较低。

女性第一次性生活的年龄也很重要，首次性交年龄越小，HPV 感染率越高。

HPV 感染与宫颈病变

我国的普查资料表明，小于 30 岁的已婚妇女，宫颈癌少见，30 岁以后随着年龄的增加，宫颈癌发病率明显升高，55～65 岁是高发年龄组，65 岁以后呈下降趋势。但近年来宫颈癌发病逐年出现年轻化的趋势。约 96% 的宫颈癌患者体内可检出高危型 HPV，HPV 已被视为宫颈癌发病的首要因素。

宫颈癌的发生一般需要经过四个阶段：HPV 感染，持续性病毒感染引起宫颈上皮细胞病变，持续性病毒感染引起宫颈癌前病变，宫颈浸润癌。

需要明确的是 HPV 的持续性感染是宫颈病变发展为 CINⅡ-Ⅲ甚至宫颈癌的必要条件。单纯 HPV 感染并不意味着一定会发生宫颈癌，从 HPV 感染发展至浸润性宫颈癌的平均时间需要 25～30 年，这是一个由量变到质变，渐变到突变的漫长过程。

对于 HPV 持续感染的女性，吸烟是发生重度宫颈上皮内瘤变的协同因素。在感染高危型 HPV 女性中进行病例对照和队列研究发现，吸烟女性宫颈癌发生率高于不吸烟者。

宫颈癌筛查

2012 年 ACS/ASCCP/ASCP 宫颈癌预防及早期诊断筛查指南建议宫颈癌筛查应在 21 岁开始。

对于年龄＜21 岁女性，无论是否性生活或其他危险因素均不应筛查。因＜21 岁女性患宫颈癌罕见，不需要通过细胞学筛查来防护。相反，筛查可导致不必要的评价和治疗潜在的癌前病变，并可因过度治疗增加宫颈管狭窄、缩短等，进而引起生育方面的风险。

21～29 岁的女性，建议每三年进行一次单独细胞学检查。21～29 岁妇女 HPV 感染率很高，但宫颈癌发生率很低，ASCCP 新指南不推荐在该时间段使用 HPV 检测进行宫颈癌筛查，无论是作为一个独立的筛查或者是与细胞学检查联合筛查。

30～65 岁女性，最好每 5 年行一次细胞学+HPV 联合检测，或者每 3 年一次细胞学单独筛查。30 岁及以上人群如果细胞学筛查阴性并且高危型 HPV 检测阴性，那么未来 4～6 年内发生 CINⅡ或Ⅲ的几率非常低。

无论采用何种方式的筛查，当既往有足够多的阴性筛查结果，且没有 CIN2 或以上病变的历史时， >65 岁就应该停止筛查。足够多的阴性筛查结果定义为：在过去 10 年内连续 3 次细胞学结果阴性或连续 2 次联合筛查阴性，且最近的一次筛查在 5 年之内。既往有 CINⅡ或Ⅲ或原位腺癌的患者应该在上述病变消退或治疗后继续筛查足够 20 年，哪怕超过了 65 岁的年龄界限。对于细胞学检测为 ASC-US 但是 HPV 检测阴性的患者，其患 CINⅢ的风险较低，但是仍旧略高于联合筛查阴性的人群。该类病例推荐 3 年后行联合筛查。（需要注意 ASC-US 代表的是一种诊断不明的状态，既包含存在鳞状上皮内病变的患者，也混有不存在病变的人群。）

30 岁以上的细胞学检查阴性而 HPV 检测阳性的病例应该采用如下之一的处理：（1）一年后重复联合检测。如果重复检测的结果为 ASC-US 或更高级别病变，或 HPV 依旧阳性，应该行阴道镜检查。否则，3 年后重复联合筛查。（2）即刻行 HPV16 和 18 分型。任何一个高危型阳性则行阴道镜。高危型分型阴性则 1 年后重复联合检测。如图所示： 

HPV 疫苗

HPV 疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。HPV 疫苗分为治疗性 HPV 疫苗和预防性 HPV 疫苗，治疗性 HPV 疫苗正在研发阶段，预防性 HPV 疫苗已经上市。目前 FDA 已经批准了三种 HPV 疫苗以有效的预防 HPV 感染，分别是默克公司的 Gardasil（佳达修）及 GARDASIL®9（佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗）和葛兰素史克的 Cervarix。Gardasil 为覆盖 HPV-16、18、6、11 的四价疫苗，GARDASIL®9 为覆盖 HPV 16、18、31、33、45、52 和 58 型的九价疫苗，Cervarix 为覆盖 HPV16 和 18 的二价疫苗。其中 GARDASIL®9 为 2014 年方获批准的新疫苗。  

HPV 疫苗通常分 3 次给药注射，共需要 6 个月左右的时间完成，即开始的第 1 次、第 2 个月注射第 2 次，6 个月后注射最后一次。

美国疾控中心和美国妇产科学会推荐 9～26 岁女性接受疫苗接种，HIV 感染的 9～26 岁女性也建议接种 HPV 疫苗。鼓励女孩在暴露于 HPV 年龄来到前就进行 HPV 疫苗接种。当然，年龄的限制并非绝对的，关键是看有没有性生活，HPV 疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，有性生活后 HPV 感染的机会增大，注射疫苗的预防作用会降低。

需要知道的是注射疫苗并不能完全预防宫颈癌的发生。2 价和 4 价的疫苗只能免疫 2 种最致癌的 HPV 高危型，即 HPV16 和 18 型。这两种 HPV 亚型和超过 75% 的宫颈癌有关。然而，尽管数据显示既往未感染 HPV 的女性中疫苗能提供 100% 针对 HPV16 和 18 造成的 CIN，但是另有 30% 的宫颈癌来自于疫苗尚未覆盖的其他 HPV 高危亚型。9 价疫苗虽然可以额外提供另外 5 种高危型的免疫，但是依旧不能覆盖所有高危亚型。

据估计，大约在全面接种疫苗 20 年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降。在这一天来临之前，宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法，且筛查建议和 HPV 疫苗的接种状态无关。也就是说尽管 HPV 疫苗是宫颈癌预防的重要一步，但是还不能取代常规的宫颈癌筛查。

本文参考：

（1）《2013 年美国阴道镜及宫颈病理协会宫颈癌筛查新指南解读和启示》马丁  李双

（2）《ACS /ASCCP /ASCP 宫颈癌预防及早期诊断筛查指南解读》钱 敏   尤志学

（3）《Screening for Cervical Cancer（NUMBER 131, NOVEMBER 2012）》  The American College of Obstetricians and Gynecologists

（4）《林巧稚妇科肿瘤学（第四版）》

（5）《妇科肿瘤学原理与实践（第五版）》

（6）《2015 女性下生殖道人乳头瘤病毒感染诊治专家共识》中华医学会妇产科分会感染协作组

编辑： 高瑞秋

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