重新定义生命，类器官再生医学10大技术，哪些已进入临床？ 类器官源自干细胞或器官祖细胞，是可以自我组织、自我更新的多细胞三维 (3D) 结构，能够模仿衍生组织的功能和结构。由于这... 

来源：雪球App，作者： 智药局-，（https://xueqiu.com/6076022235/247600232）

类器官源自干细胞或器官祖细胞，是可以自我组织、自我更新的多细胞三维 (3D) 结构，能够模仿衍生组织的功能和结构。

由于这些特性，类器官作为药物开发阶段药物筛查的优良离体模型而备受关注。

迄今为止，已经有 238 种在肝类器官中的上市药物、25 种在心脏类器官中的心脏活性药物、在肾脏类器官中的顺铂和庆大霉素、在肠道类器官中的 39 种上市腹泻药物以及脑类器官中的长春新碱和鱼藤酮的毒性过了测试和报告。

此外，类器官作为组织再生疗法的应用性也逐渐受到重视。目前，各种基于类器官的再生医学正飞速开发，已进入临床试验阶段。

基于类器官的再生医学应用有哪些已进入临床？临床试验具体到哪一步了？商业化还有多久？

01、类器官的魔力

类器官的概念首先由日本著名的干细胞科学家 Yoshiki Sasai（笹井芳树）和荷兰著名的干细胞与癌症生物领域科学家 Hans Clevers（汉斯·克里夫）提出。

Yoshiki Sasai 使用多能干细胞再现了大脑发育过程，并产生了大脑皮层和视杯组织。Hans Clevers 开发了一种从成人肠道组织来源的干细胞中建立肠道类器官的方法。

可以说，两人的试验开创了类器官的研究先河。

在此基础上，其他优秀的科学家也成功地研究出了来自成体干细胞和多能干细胞的各种类器官。

类器官既可以用作类似于实际器官的疾病模型，也可用于再生医学中的组织再生。

图：类器官的应用

对前者而言，基于类器官的疾病模型包括可以使用人体组织生产的人体器官模型，这可以克服以前动物模型研究中观察到的人与动物差异的局限性。

基于类器官的疾病模型还具有 3D 结构，与基于传统单层培养或简单组织细胞的结果相比，这使研究人员能够获得更接近于与活体相关的结果。

此外，由于器官被简化/小型化，类器官比基于有机体的研究具有更好的实验可及性，它们对于识别分子机制和应用最新研究技术也更有用。

于后者而言，类器官可用于通过正常器官建模研究发育和再生机制，还可以通过疾病建模用于发病机制研究和药物开发。

特别是在大多数肿瘤学研究中，癌症类器官可用于多种目的，包括确定肿瘤形成机制、实现精准医疗和开发抗癌药物。

值得一提的是，在基于类器官的再生医学中，类器官作为基础治疗剂可以直接移植到受损组织中进行修复。

02、类器官+再生医学

类器官再生医学概念的研究最早出自于 Hans  Clevers 和 Mamoru Watanabe 于 2012 年在《Nature Medicine》上发表的论文。

该研究报告了使用炎症性肠病动物模型进行肠道类器官移植的治疗效果，在这项研究中，肠道干细胞被注射到被结肠炎诱导的葡聚糖硫酸钠 (DSS) 损伤的结肠粘膜中。

一段时间后，注射的肠干细胞被稳定地移植到肠上皮细胞中。

在评估注射的肠干细胞中的各种肠上皮细胞标记物后，发现细胞已分化为肠细胞，如杯状细胞、内分泌细胞和上皮细胞，这意味着通过直接注射的细胞成功再生受损组织。

该研究的结果表明：体外培养的肠道类器官可以移植到受损组织中，通过植入和分化直接诱导组织再生。他们的研究首次强调了类器官在再生医学中的潜力。

基于类器官的再生医学与现有的再生疗法相比具有以下优势：

第一，类器官所需的大多数组织都可以通过活检等微创手术轻松收集，更容易确保细胞安全。

第二，类器官的培养环境与人体组织非常相似，能够长期大规模繁殖。

第三，类器官可以分化成构成靶组织的特定细胞，最大限度地提高再生治疗的效果。

第四，类器官是使用具有较低肿瘤形成风险的成体干细胞产生的，移植后很安全。

此外，由于是直接移植到病变部位，它们移动和分布到其他器官的风险很低。将自体细胞用于类器官也可以最大限度地降低免疫排斥的风险。

03、哪些已进入临床？

各种研究表明，基于类器官的再生医学可以应用于不同的疾病，例如：炎症性肠病的肠道类器官、唾液类器官、肝脏类器官、胆道类器官和泪腺类器官。

该领域上，有美国、荷兰、韩国、英国、中国等多个国家参与研究，背景主要以高校、企业为主。

据不完全统计，目前已有三项技术进入临床研究，分别是：

针对肠类器官的溃疡性结肠炎患者的临床试验；对肠类器官的放射性直肠炎的临床研究和唾液腺类器官治疗口干症的临床试验。

肠类器官

如前所述，Mamoru Watanabe 报告了第一项关于肠道类器官治疗的研究，率先开启了基于类器官的再生医学的临床开发。

2020年，他们完成了临床应用的制造和质量控制的建立，并在日本获得了临床试验的研究新药（IND）批准。同年开始了一项针对溃疡性结肠炎患者的临床试验。

此外，韩国第一家开发基于类器官的再生治疗药物的公司 Organoidsciences Ltd. 在一项非临床研究中报告了肠道类器官对放射性直肠炎的治疗效果。

目前，盆腔放疗后发生的放射性直肠炎目前尚无根本的治疗方法。

但他们表明，通过动物研究中成功的肠组织再生，类器官移植可以作为放射性直肠炎的基本治疗方法。

图：放射性直肠炎结肠类器官移植修复黏膜上皮细胞

基于这些发现，Organoidsciences Ltd. 已获准使用基于类器官的再生治疗剂对肠道白塞病和放射性直肠炎进行临床研究。

2021年，日本庆应义塾大学医学院 Toshiro Sato 等人也提出了基于肠道类器官的短肠综合征再生医学的发展策略，并在小鼠短肠疾病模型中证明了其治疗效果。

唾液腺类器官

使用唾液腺类器官治疗口干症的研究也在积极进行中。

口干是由多种因素引起的，例如头颈疾病的放射治疗和干燥综合征，这种疾病会导致口腔感染和唾液分泌减少引起的牙齿损伤等症状。

有研究结果表明，再生治疗有望成为口干症的唯一治疗选择。

图：唾液腺类器官作为口干症的治疗策略

荷兰格罗宁根大学 Robert P.Coppes 等人已经从唾液腺组织中建立了唾液腺类器官，在将这些类器官移植到辐射诱导的唾液腺功能障碍小鼠模型中后，唾液分泌得到改善。

目前，已经得到了获得了 IND 批准，正在进行临床试验。

此外，韩国的 Organoidsciences Ltd. 正在开发一种基于唾液腺类器官的再生医学，以针对放射治疗和干燥综合征相关的口干症。

肝脏类器官

科学家们正在积极研究肝脏类器官用于治疗遗传性代谢疾病。

Hans  Clevers 首先报道了肝脏类器官的建立，该研究表明：将正常肝脏类器官移植到患有酪氨酸血症的动物模型的肝组织中，可在该组织中生成正常肝细胞并延长生存期。

此外，荷兰 Bart Spee 教授等人已经从具有遗传性铜代谢不足的 COMMD1 缺陷犬的肝组织中建立了疾病类器官。

正常肝脏类器官是通过将 COMMD1 基因转染到已建立的疾病类器官中产生的。增殖后，它们通过门静脉移植到肝脏中。

移植后，COMMD1基因表达时间延长，体内铜蓄积引起的疾病体征得到改善，表明类器官具有作为器官的潜力。

泪腺类器官

荷兰 Hubrecht 研究所（Hans  Clevers为组长）最近优化了泪腺类器官分泌泪液成分的培养条件，并表明泪道组织干细胞可以大量长期培养。

此外，还证实了注射到野生型小鼠的泪腺组织后，泪腺类器官的组织内植入。

同样，我们将正常的泪腺类器官植入泪腺炎症小鼠模型中，并观察到受损组织的再生。

基于这些结果，有望将泪腺类器官应用于治疗干眼症、舍根氏综合征等眼科疾病。

胆道类器官

2021年2月，英国 Wellcome–MRC 剑桥干细胞研究所 Ludovic Vallier 等人在将胆道细胞衍生的类器官移植到胆道损伤动物模型和人类胆道中后，已经证明了其再生效果。

甲状腺类器官

2022年10月，荷兰格罗宁根大学医学中心的斯海尔托·克鲁伊弗教授研究证明：干细胞衍生的甲状旁腺类器官（PTO）可能为未来的生理学研究和药物筛选铺平道路。

这是世界上第一次分离出甲状旁腺干细胞并在实验室中将这些细胞作为类器官长期保持。

在这项研究中，研究人员着手建立一个患者衍生的代表人类甲状旁腺组织的 PTO 模型。

结果表明，PTO 在基因和蛋白质表达水平以及功能上都与原始组织相似，可模拟人类甲状旁腺的功能。

毛襄类器官

2022年末，美国哈佛大学研究团队在《Scinence Advances》上发文指出：利用“类器官”成功实现了体外和体内的毛囊发生和毛发生长，为脱发的机制研究和治疗提供了全新的思路。

研究人员在上皮细胞和间充质细胞的混合培养体系里加入低浓度基质胶，结果发现在基质胶的帮助下，毛干生成率达到 100 %。

体内实验也发现，毛囊类器官移植到裸鼠背侧皮肤时，它们表现出很强的毛发再生活性，功能至少维持了 10 个月。

胰腺类器官

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾艺研究组在实验小鼠中开展实验，成功鉴定了小鼠胰岛中的干细胞类群。

并借助干细胞体外培养的方法，获得了有功能的小鼠“人工胰岛”（胰岛类器官），为下一步人体“人工胰岛”的研究提供了理论依据和技术支持。

此外，2021年末，中国科学院秦建华科研团队利用类器官芯片，建立了人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的肝-胰岛类器官互作体系。

在体外模拟人体肝脏-胰岛轴及其在生理和病理条件下的糖刺激响应，为糖尿病等复杂代谢性疾病研究和新药发现等提供了新策略和新技术。

胃类器官

荷兰 Hubrecht 研究所从人类胃体的手术样本中生成类器官，培养条件根据小鼠胃和人体肠道系统共同开发。

研究中，人胃细胞在三维培养物中无限扩增，形成了来自健康胃组织、单一分类干细胞或肿瘤组织的细胞。

该研究为治疗幽门螺杆菌感染和其他胃病提供了新方向。

子宫类器官

来自英国剑桥大学的研究团队调整了用于建立人类成人干细胞衍生类器官培养物的条件，以生成正常和蜕膜化人类子宫内膜的三维培养物。

来自子宫内膜和蜕膜的单细胞可以产生功能齐全的类器官，证实了类器官与原始组织之间的高度相似性。

此外，他们还从恶性子宫内膜中提取了类器官，从而为研究子宫内膜异位症和子宫内膜癌等常见疾病以及早孕生理学奠定了基础。

04、说在最后

虽道阻且长，但在研究再生类器官的道路上，科学家们从未停止探索的脚步。

未来，要将这些类器官从实验室走向商业化，并用于治疗疑难杂症患者，会更难，这些问题亟待解决：

首先，将类器官用作药物时，应根据构成 3D 结构的各种细胞的组成和大小精确识别类器官的多样性，并且必须克服与质量保证和大规模生产相关的问题。

其次，要将类器官移植到受损组织中并诱导植入，需要具有临床适用支架的给药技术。它们必须根据类器官的类型、目标组织和疾病状态进行优化。

最后，必须选择合适的适应症和能够恰当显示类器官再生医学有效性的患者医疗案例。

总之，想要取得基于类器官的再生疗法成功必须克服诸多限制，但所付努力可能为未来人造器官的发展提供桥头堡。

—The End—