年终盘点｜胰腺癌精准治疗八大靶点和药物总结！

近年来，基因检测作为精准治疗的基础，在多种实体瘤的治疗中取得了重大进展。然而，由于胰腺癌分子分型的复杂性及肿瘤的异质性，绝大多数基因变异信息的临床意义仍不够明确，限制了基于基因学检测的靶向治疗在胰腺癌临床诊治中的应用。

近年来大量研究发现，胰腺癌主要的基因改变涵盖了 12 条核心通路约 60 多个基因，其中，KRAS、TP53、CDKN2A 和 SMAD4 是胰腺癌最常见的体细胞突变基因。90% 的病人存在 KRAS 突变，25～80% 病人存在 TP53、CDKN2A 和 SMAD4 突变。 此外，一部分基因如 hENT、SPARC、PDX1、STK11、ATM、BRAF、NTRK、EGFR、MSI-H/dMMR、Her-2 等也被证实在胰腺癌的治疗中发挥着重要作用。

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BRCA——奥拉帕利：

开启胰腺癌精准治疗新征程

在少数胰腺癌中，有BRCA基因（BRCA1或BRCA2）变化。奥拉帕利作为一种PARP抑制剂，可用于治疗患有已知或疑似BRCA基因突变的晚期胰腺癌。

2019 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了胰腺癌领域最重磅的 POLO 研究前期结果显示：具有胚系 BRCA 基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌病人接受铂类药物一线化疗的疗效优于野生型病人；基于PARP抑制剂较好的安全性，该研究将针对 gBRCAm 的 PARP 抑制剂奥拉帕利（Olaparib）应用于胰腺癌的维持治疗，结果显示：与安慰剂比较，奥拉帕利作为维持治疗药物，可显著延长转移性胰腺癌病人的无疾病进展生存期（7.4 个月 vs 3.8 个月，HR = 0.53，P = 0.004）。基于该研究，奥拉帕利获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于携带 gBRCAm 的转移性胰腺癌患者的一线维持治疗。

这是胰腺癌迈入精准治疗时代的重要标志。

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KRAS 突变最常见——AMG510

KRAS G12C 是 KRAS 一种特定的亚突变，在胰腺癌中占2%。然而，KRAS 突变虽然常见，但靶向药物乏善可陈。

AMG 510 是第一个达到临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂！研究显示 AMG 510 在晚期 KRAS G12C 突变实体肿瘤中显示出较好的耐受性。目前美国 FDA 已批准 AMG 510 用于 KRAS G12C 阳性非小细胞肺癌和结直肠癌。

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NTRK 融合——拉罗替尼或恩曲替尼

NTRK 融合基因占胰腺癌人群的 0.34% 左右，多个 NTRK 抑制剂正在临床研究中。

2018 年，拉罗替尼成为首个获 FDA 批准用于 NTRK 融合的泛肿瘤组织小分子靶向药；

2019 年8月，恩曲替尼获 FDA 批准成为 NTRK/ROS1 融合、不论肿瘤类型的小分子靶向药。

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EGFR 突变——厄洛替尼

30～89% 的胰腺癌有EGFR 过表达。

厄洛替尼（Erlotinib）是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，作用于EGFR，用于治疗非小细胞肺癌，胰腺癌和其他几种癌症的药物。2005年11月，FDA批准厄洛替尼与吉西他滨联合用于治疗局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌。常见副作用包括面部和颈部出现痤疮样皮疹，腹泻，食欲不振和疲倦感。

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 VEGFR——舒尼替尼

VEGFR 在超过 90% 的胰腺癌中高表达，参与多种血管生成过程，包括血管渗透、内皮细胞增殖、迁移和生存。一项 II 期临床研究显示，舒尼替尼用于转移性胰腺癌的维持治疗可改善预后。

舒尼替尼（Sunitinib）商品名索坦（Sutent）由辉瑞制药研发，是一款小分子多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生产和转移的多重作用，用于治疗胃肠间质瘤(GIST)、肾细胞癌(RCC)和胰腺神经内分泌瘤(pNET)。

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IGF 突变：Ganitumab

Ganitumab 是一种抗 IGF1R 单克隆抗体，可阻断 IGF-1 和 IGF-2 与其受体结合。一项 Ⅱ 期临床研究评估了吉西他滨联合 Ganitumab 治疗转移性胰腺癌的安全性及疗效，结果发现与吉西他滨联合安慰剂组相比，治疗组对治疗的耐受性良好且获得了更长的总生存期和无进展生存期，这是迄今为止唯一获得阳性结果的临床试验。

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mTOR 抑制剂：依维莫司和替西罗莫司

目前用于临床的 mTOR 抑制剂主要有依维莫司（everolimus）和替西罗莫司（temsirolimus)。

一项 Ⅱ 期研究评估了对吉西他滨耐药的转移性胰腺癌患者使用依维莫司单药的疗效，但临床疗效不明显。

另外一项来自希腊肿瘤协作组的 Ⅰ/Ⅱ 期研究吉西他滨与替西罗莫司联合应用于局部晚期胰腺癌或转移性胰腺癌亦无果而终。

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MSI-H/dMMR:——免疫治疗

MSI-H/dMMR以前咱们在结直肠癌基因检测中重点讲到过，它是结直肠癌重要的靶点。而在胰腺癌中，PD-1单抗派姆单抗（Pembrolizumab）已经被批准用于 MSI-H/dMMR 的肿瘤，对于 严重转移性胰腺癌患者二线治疗时应考虑 MSI/MMR 检测。

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