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TPMT 酶活性 巯嘌呤类药物建议剂量 正常 标准剂量 中活性 减量,起始剂量 = 正常剂量 * (30~70%) 低活性 减量,起始剂量 = 正常剂量 * 10% 极低活性 换其它类药物 解析:TPMT 遗传变异导致酶活性丧失,巯嘌呤类正常代谢受阻,毒性产物增加,进而引起严重骨髓毒性。研究发现,90% 的人 TPMT 酶活性为正常活性,10% 的人该酶为中等活性,约 0.3% 的人为低或无活性。TPMT 有 8 组等位基因,其中 TPMT*2(C>G)、TPMT*3C(T>C)变异合计占中等以下活性人群的 80%-95%。 2 糖皮质激素 药品名称:糖皮质激素 检测基因及位点:PAI-1(4G/5G)(纤溶酶原激活物抑制物-1),ABCB1(3435T>C)(三磷酸腺苷结合转运体B1) 检测报告结果: (1)PAI-1,4G5G/4G4G 高风险,5G5G 正常;ABCB1,CC 高风险,CT/TT正常。 (2)PAI-1 及 ABCB1 均为高风险,则骨坏死风险度高;PAI-1 及 ABCB1 有一个高风险,则风险度中等; PAI-1 及 ABCB1 均为低风险,则风险度低。 股骨头坏死风险强度 检测基因及位点风险强度 高 PAI-1 和 4G5G/4G4G 高 中 PAI-1 或 4G5G/4G4G 高 低 PAI-1 和 4G5G/4G4G 低 药物使用建议[3,4]: (1)高风险者,糖皮质激素大剂量使用或长期使用导致股骨头坏死的风险度高,建议降低激素剂量或换用其他药物。 (2)中等风险者,糖皮质激素使用期间应密切关注骨骼反应。 (3)低风险者,糖皮质激素大剂量使用或长期使用导致股骨头坏死的风险度低,糖皮质激素使用期间仍需关注骨骼反应。 股骨头坏死风险强度 糖皮质激素用药建议 高 降低用药剂量或换药 中 密切关注骨骼反应 低 仍需关注骨骼反应 解析:PAI-1 是血浆纤溶系统的主要抑制物,可导致纤溶活性降低,造成血栓形成,引起骨内高压,骨血流减少,骨细胞缺血缺氧,最终导致骨细胞坏死。PAI-1 在基因缺失时形成 4G/5G 基因多态性。而 4G4G 型是引起激素性股骨头坏死的重要原因。许多合成类激素通过P糖蛋白(P-gp)来转运。P-gp 主要由 ABCB1 基因编码。研究发现,3435TT 型会增加 P-gp 的活性,阻止激素在骨细胞中聚集,从而降低股骨头坏死的发生率。 3 他莫昔芬(Tamoxifen) 药品名称:他莫昔芬(Tamoxifen) 检测基因及位点:CYP2D6 基因位于 22 号常染色体,有 70 多种变异等位基因,常用检测位点包括 CYP2D6(2850C>T)、CYP2D6(100C>T)、CYP2D6(1758G>A)。 基因检测结果:上述等位基因的变异可产生体内酶活性的差异,根据这些变异分为3种类型: (1)弱代谢型(PMs):2 个无功能等位基因组成; (2)中间代谢型(IMs):具有 1 个正常功能和 1 个无功能等位基因,1 个无功能等位基因和 1 个降低活性的等位基因,或 2 个降低活性的等位基因; (3)正常代谢型(EMs):具有 2 个正常功能的等位基因或 1 个正常功能和 1 个降低活性等位基因。 代谢型别 功能等位基因组成 弱(PMs) 2 个无功能等位基因 中间(IMs) 1 个正常功能 + 1 个无功能;1 个无功能 + 1 个降低活性;2 个降低活性。 正常(EMs) 2 个正常功能;1 个正常功能 + 1 个降低活性 药物使用建议及解析[5]: (1)PM 者,抗雌激素效果最差,预后差,复发风险增高;绝经后妇女内分泌治疗可考虑使用芳香化酶抑制剂。 (2)IM 者,抗雌激素效果较差,预后也较差;应避免与 CYP2D6 抑制剂合用。绝经后妇女内分泌治疗可考虑使用芳香化酶抑制剂。 (3)EM 者,抗雌激素效果好,预后好。使用他莫昔芬治疗期间应避免长期与强效 CYP2D6 抑制剂联用。 解析:他莫昔芬(TAM)是一种前体药物,在体内与雌激素受体(ER)亲和力低,需经过肝脏的细胞色素P450酶代谢活化生成 4 - 羟基 - N - 去甲基他莫昔芬(Endoxifen)和 N - 去甲基他莫昔芬发挥作用,其中 Endoxifen 治疗活性最强。CYP2D6 是催化 TAM 生成 Endoxifen 的关键酶。 PM 者,由于生成活性产物 Endoxifen 少,抗雌激素效果最差,故预后差,复发风险增高。 4 卡培他滨(Capecitabine) 药品名称:卡培他滨(Capecitabine) 检测的基因(位点):DPYD*2A (476002G>A),DPYD*13 (1679T>G),DPYD (2846 T > A) 基因检测结果及药物使用建议: 分组 DPYD*2A(476002G>A) DPYD*13(1679T>G) DPYD(2846 T > A) 备注 DPD完全失活 AA GG AA 只要有其中之一者 DPD部分失活 GA GT AT 只要有其中之一者 DPD活性正常 GG TT TT 三者全部具备 注:DPD 指二氢嘧啶脱氢酶,由 DPYD 基因编码。 药物使用建议及解析[6]: (1)DPD 完全失活,禁用 5 - FU 类药物,换用其他药物。 (2)DPD 部分失活,活性减少 30% - 70% ,易出现氟嘧啶药物中毒,5-FU、卡培他滨、替加氟起始剂量至少减少50%。 (3)DPD 活性正常,5-FU、卡培他滨、替加氟使用标准剂量。 解析:5-FU、替加氟、卡培他滨通过在肝脏中的 DPD 代谢成无活性的代谢产物而完成解毒;DPYD 基因突变导致酶活性严重降低,导致药物在体内蓄积,引起严重粘膜炎、腹泻、呕吐、骨髓抑制、手足综合征、神经系统症状等毒副作用,严重可导致死亡。 DPD 活性 用药建议 完全失活 禁用 5 - FU,换药 部分失活 剂量至少减少 50% 活性正常 标准剂量 参考文献 1. Yun J, Adam J, et al. Human leukocyte antigens (HLA) associated drug hypersensitivity: consequences of drug binding to HLA. Allergy. 2012 Nov; 67(11):1338-46. 2. Stanulla M, Schaeffeler E, et al. Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA. 2005 Mar 23; 293(12):1485-9. 3. 尹小巧,刘俊. 激素性股骨头坏死易感基因携带者长期使用糖皮质激素致股骨头坏死一例. 中国医院用药评价与分析,2015, 15(5): 702-703. 4. Tamura Y, Kawao N, et al. Role of plasminogen activator inhibitor-1 in glucocorticoid-induced diabetes and osteopenia in mice. Diabetes. 2015 Jun; 64(6):2194-206. 5. Schroth W, Goetz MP, et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. JAMA. 2009 Oct 7;302(13):1429-36. 6. Meulendijks D, Henricks LM, et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2015 Dec;16(16):1639-50. 原创文章,转载须注明作者和来源(图片来源于网络) 作者:邱凯锋、王莹 审核:伍俊妍 编辑:鲁雨心返回搜狐,查看更多 |
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