Nature Genetics提供了基因行为的真实图景：数千种高风险癌症基因变异被发现

科学家们已经确定了5000多种使某些癌症茁壮成长的基因变异，以及治疗甚至预防这些癌症发展的潜在治疗靶点。

来自威康桑格研究所的研究人员，以及他们在伦敦癌症研究所和剑桥大学的合作者，评估了“肿瘤保护”基因BAP1中所有可能的基因变化对健康的影响。他们发现，这些可能的变化中约有五分之一是致病的，显著增加了患眼部、肺内膜、脑部、皮肤和肾脏癌症的风险。

今天(7月5日)发表在《自然遗传学》杂志上的这一发现是免费提供的，因此医生可以立即使用它们来帮助诊断患者并为他们选择最有效的治疗方法。重要的是，由于对所有可能的变异进行了评估，研究结果使来自不同种族背景的个体受益，这些个体在遗传学研究中历来代表性不足。

研究小组还发现了某些破坏性BAP1变异与较高水平的IGF-1(一种激素和生长因子)之间的联系。这一发现为开发能够抑制这些有害影响的新药打开了大门，这些药物有可能减缓或阻止某些癌症的发展。

BAP1蛋白在体内是一种强大的肿瘤抑制因子，可以防止眼睛、肺内膜、大脑、皮肤和肾脏的癌症。破坏这种蛋白质的遗传变异会使一个人一生中患这些癌症的风险增加50%，这种情况通常发生在中年左右。

通过基因筛查早期发现这些变异可以指导预防措施，大大提高治疗效果并改善受影响个体的生活质量。然而，到目前为止，人们对BAP1中哪些特定的遗传变化的了解有限，特别是对导致其功能失调和促进癌症生长的罕见变异的了解有限。

桑格研究所的研究人员，以及他们在癌症研究所和剑桥大学的合作者，通过人工改变培养皿中生长的人类细胞的遗传密码，测试了BAP1基因中所有18108个可能的DNA变化，这一过程被称为“饱和基因组编辑”。他们发现其中5665个变化是有害的，破坏了蛋白质的保护作用。对英国生物银行数据的分析证实，携带这些有害BAP1变异的个体被诊断患有癌症的可能性比普通人群高出10%以上。

研究小组还发现，携带有害BAP1变异的人血液中的IGF-1水平升高，这种激素与癌症的生长和大脑发育都有关。即使没有癌症的人也显示出这些升高的水平，这表明IGF-1可能成为减缓或预防某些癌症的新疗法的目标。进一步的分析显示，有害的BAP1变异和较高的IGF-1水平与葡萄膜黑色素瘤患者的预后较差有关，这突出了IGF-1抑制剂在癌症治疗中的潜力。

值得注意的是，该技术描述了来自不同人群的所有可能的BAP1变异，而不仅仅是那些在欧洲临床记录中普遍存在的变异，有助于解决遗传研究中非欧洲人群代表性不足的问题。

这项研究的第一作者、来自威康桑格研究所的安德鲁・沃特斯博士说:“以前研究变异如何影响基因功能的方法都是在很小的范围内进行的，或者排除了可能影响基因行为的重要背景。”我们的方法提供了基因行为的真实图景，使更大规模、更复杂的基因变异研究成为可能。这为理解这些变化如何驱动疾病开辟了新的可能性。”

该研究的临床负责人、伦敦癌症研究所转化癌症遗传学教授、皇家马斯登NHS基金会临床癌症遗传学顾问克莱尔・特恩布尔教授说:“这项研究可能意味着对基因检测的更准确解释、早期诊断和改善患者及其家人的治疗结果。”

这项研究的资深作者大卫・亚当斯博士说:“我们希望确保所有人都能获得挽救生命的基因见解，无论他们的祖先如何。”我们的目标是将这项技术应用于更广泛的基因，有可能在未来十年用变异效应图谱覆盖整个人类基因组。”