【顶刊成果大家说】柳叶刀子刊：创伤性脑损伤（TBI）领域的进展、挑战和机遇

一、研究概述

在常见的神经系统疾病中，创伤性脑损伤（TBI）的发病率高居首位，造成了巨大的公共卫生负担。TBI不仅属于急性损伤，而且日益被认为是一种会对患者产生长期影响的慢性疾病，包括增加迟发性神经退行性疾病的风险等。

2017年《柳叶刀神经病学》颅脑创伤专刊首次发刊，呼吁各方携手解决颅脑创伤带来的全球健康问题。该专刊强调，这一严峻的公共卫生挑战在很大程度上仍未得到充分认识，因此导致了全球各年龄阶段TBI患者的高死亡率和长期发病率。

专刊作者集体呼吁采取一致的行动，以了解TBI的原因和发病机制，制定以患者为中心的治疗策略，不仅要挽救患者生命，更重要的是帮助改善TBI急性期幸存者的长期预后。自此，资助机构就对高收入国家（HIC）和中低收入国家（LMIC）的TBI研究给予了大力支持。

2020年11月，世界卫生大会（世卫组织的决策机构）通过了WHA73.10号决议，以针对癫痫和其他神经系统疾病展开全球行动。2021年，世卫组织启动了《全球道路安全行动十年计划》。2011年，由多个资助机构共同组建的国际创伤性脑损伤研究计划（InTBIR）应运而生。在InTBIR等国际倡议的推动下，大型观察性研究更新了我们的认识。同时，InTBIR极大地促进了TBI合作性研究的发展，促进了全球伙伴的共同参与。虽然相关投资取得了丰硕的回报，但在很多方面TBI患者的需求仍未得到满足。

2022年9月22日，《柳叶刀神经病学》杂志在线刊登了2022年版颅脑创伤专刊，介绍了有关进展和相应的机遇与挑战，在不断改善TBI的临床护理和患者结局的过程中提供了中转过渡。

该专刊由全球领衔专家构成的2022年《柳叶刀》神经病学委员会集体撰写，其中包括来自中国的江基尧（点击查看江教授的学术主页）和高国一（点击查看高教授的学术主页）两位教授。

专刊指出创伤性脑损伤（TBI）属于全球公共卫生问题，困扰着全球5500万人，每年造成的经济损失超过4000亿美元，是引起创伤相关的死亡和残疾的主要原因。

TBI不仅属于急性损伤，也属于慢性疾病，会对患者产生长期影响，包括增加帕金森氏症和痴呆症等迟发性神经退行性疾病的风险等。道路交通事故和跌倒是导致TBI的主要原因，但在中低收入国家，道路交通事故导致TBI的概率几乎是跌倒的三倍，而在高收入国家，跌倒导致TBI的概率比道路交通事故高出了一倍。这些数据显然有助于TBI的预防。

90%以上的TBI患者属于“轻度”TBI患者，但超过一半的轻度颅脑创伤患者在伤后六个月内无法完全恢复。改善这类患者的结局将带来巨大的公共健康获益。同时，以精神健康和创伤后应激障碍为核心的多维度结局评估方法是值得提倡的。与男性患者相比，女性TBI患者的预后更差，但其原因尚不清楚。

专刊也指出了护理方面存在的显著差异，包括因低能量机制受伤的患者治疗强度较低、康复治疗普及程度不够、“轻度”TBI患者的随访不足等等。在中低收入国家，院前护理和急性期后护理在很大程度上仍不充分。

专刊还介绍了在TBI诊断和治疗方法方面取得的实质性进展。在选择轻度TBI患者接受CT扫描时，基于血液的生物标记物具有与临床决策规则相同，甚至是更好的作用，因此有助于降低不必要的辐射风险。基于血液的生物标记物同时也具有结局预测的价值。

此外，基因组分析揭示出，26%的TBI结局差异可能是可遗传的，突出了宿主反应这一可改变因素的相关性。在重症监护室中对重度TBI患者进行高级脑功能监测，有助于更好地理解大脑功能障碍和新陈代谢紊乱，为基于患者需求制定个性化的管理方案奠定了基础。然而，这些进展尚未使TBI患者的结局得到改善。尽管中度至重度TBI患者的死亡率似乎有所下降，但可能出现严重残疾的幸存者人数却在上升 。

文章来源：Maas AIR, Menon DK, Manley GT, Abrams M, Åkerlund C, Andelic N, Aries M, Bashford T, Bell MJ, Bodien YG, Brett BL, Büki A, Chesnut RM, Citerio G, Clark D, Clasby B, Cooper DJ, Czeiter E, Czosnyka M, Dams-O'Connor K, De Keyser V, Diaz-Arrastia R, Ercole A, van Essen TA, Falvey É, Ferguson AR, Figaji A, Fitzgerald M, Foreman B, Gantner D, Gao G, Giacino J, Gravesteijn B, Guiza F, Gupta D, Gurnell M, Haagsma JA, Hammond FM, Hawryluk G, Hutchinson P, van der Jagt M, Jain S, Jain S, Jiang JY, Kent H, Kolias A, Kompanje EJO, Lecky F, Lingsma HF, Maegele M, Majdan M, Markowitz A, McCrea M, Meyfroidt G, Mikolić A, Mondello S, Mukherjee P, Nelson D, Nelson LD, Newcombe V, Okonkwo D, Orešič M, Peul W, Pisică D, Polinder S, Ponsford J, Puybasset L, Raj R, Robba C, Røe C, Rosand J, Schueler P, Sharp DJ, Smielewski P, Stein MB, von Steinbüchel N, Stewart W, Steyerberg EW, Stocchetti N, Temkin N, Tenovuo O, Theadom A, Thomas I, Espin AT, Turgeon AF, Unterberg A, Van Praag D, van Veen E, Verheyden J, Vyvere TV, Wang KKW, Wiegers EJA, Williams WH, Wilson L, Wisniewski SR, Younsi A, Yue J, Yuh EL, Zeiler FA, Zeldovich M, Zemek R; InTBIR Participants and Investigators. Traumatic brain injury: progress and challenges in prevention, clinical care, and research. Lancet Neurol. 2022 Sep 29:S1474-4422(22)00309-X. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00309-X. Epub ahead of print. PMID: 36183712.

二、作者自述

共同第一作者&共同通讯作者、剑桥大学麻醉学院教授David Menon表示：“TBI仍然属于全球主要的卫生问题，对患者、家庭和社会都产生着巨大的影响。在过去的十年间，大规模国际合作在推动对TBI的认识和TBI护理方面提供了重要信息，但挑战依然存在，尤其是在中低收入国家。因此，我们需要继续通力合作，改善患者的预后，降低TBI产生的社会影响。”

共同第一作者&共同通讯作者、比利时安特卫普大学附属医院和安特卫普大学荣誉退休教授Andrew Maas表示：“改善护理路径，消除TBI目前的护理差异，需要政策制定者、临床医生和研究人员展开密切的合作，同时听取来自患者和患者代表的意见。”

共同第一作者、美国加州大学旧金山分校和扎克伯格旧金山总医院和创伤中心Geoffrey Manley教授称：“来自全球的300多名作者和贡献者与《柳叶刀神经病学》团队展开了密切的合作，这一专刊反映的是真正的团队科学。绝大多数发表的数据来自于大规模的合作性研究，这充分体现出了长期观察性研究的优势。多学科国际合作必将成为未来的发展方向，这点是可以肯定的。”

三、同行评述

在《柳叶刀神经病学》同期随附的述评中，剑桥大学MRC线粒体生物学组和临床神经科学系教授Patrick F Chinnery指出：“自2017年《柳叶刀神经病学》颅脑创伤专刊首次发刊以来，专刊文章已被引用1000余次，为公众讨论提供了更多信息，并推动了英国政府的政策制定。回顾过去5年多的历程，在预防TBI或在改善每年近5000万颅脑创伤患者的生活水平方面，我们已经取得了哪些进步呢？”

Chinnery教授表示：“在2022年会议再次召开之际，各委员会成员对自身所取得的进展进行了批判性评估，重点强调了在疾病认识领域取得的重大进展，开诚布公地指出了当前认识的种种局限性，并修订了相关的预防、重症护理推荐和研究建议。2022年报告的关键主题可以被归纳为四个P，即预防（prevention）、个性化分层（personalised stratification）、精准治疗（precision treatments）和预后（prognosis）。”

● 预防：自2017年以来，大规模的国际观察性研究已经对TBI流行病学进行了前所未有的详细描述。这些研究包括由欧洲资助的CENTER-TBI研究和由美国资助的TRACK-TBI研究。新的研究数据强调，道路交通事故在低收入和中等收入国家（LMIC）中的重要影响，以及跌倒对高收入国家（HIC）65岁以上人群的重要影响。合并症、衰弱和酗酒也被确定为重要的疾病风险因素。应对这些风险需要我们开发并验证有效的行为和社会干预措施，而这将带来巨大的挑战，但在探索潜在的生物机制的同时，获得这些知识也具有重要的意义。

● 个性化分层：尽管格拉斯哥昏迷量表（GCS）和头颅CT检查经受住了时间的考验，但对于多数轻度TBI患者而言，其灵敏度仍不理想。因此，亟待开发新的预测工具来实施患者分层，以实现个性化的临床护理。先进的MRI技术虽然蕴含着巨大的价值，但要将MRI技术普及到全球各地几乎是不可能的。然而，血清和脑脊液生物标志物的最新进展也为我们注入了信心。一旦这些生物标志物在临床中的使用得到验证，那么廉价便捷的生物化学检查将成为主流。

● 精准治疗：TBI的病理生理学极其复杂，每名患者的表现都不尽相同。在介入研究中，TBI的高异质性一直是主要的混杂因素。个性化分层借助近期发现的生物标记物，让我们能在特定的患者组中展开较小规模的试验，或者通过针对性的医学实验研究更快地获得治疗结果。在此前的大型试验中，一些最具希望的治疗方法出乎意料地并未显示出治疗效果。现在，重新审视这些治疗方法也成为了可能，而最有可能基于与机制相关的生物标记物获益的患者群体应该成为研究重点。矛盾的是，鲜有实验纳入高收入国家中风险最高的老年人群，或者纳入能从有效分层和治疗中明显获益的年轻患者，而TBI对更年轻的患者造成影响的时间会更长。

● 预后：基于当前较粗略的TBI严重程度评估方法，被诊断为轻度TBI的患者占多数，而这类患者出院后并未进行相应的随访，这导致对TBI的长期认知和行为影响了解仍不充分，更不用谈对多数未就医的TBI患者的了解了。制定有效的TBI预防措施，对TBI产生的社会后果产生切实影响，要求我们必须了解导致TBI患者长期后遗症的风险因素，因此需要进行长期的随访研究，但对于资金紧张的医疗保健体系而言，长期随访的成本可能过于昂贵，并不具有太大的吸引力。

述评认为，上述四大主题之间具有很强的协同效应：推进其中一方面，其他方面也会获益。还有其他一些主题，比如数据共享以及将相同的标准化研究措施融入到常规临床实践中，可能也是及其重要的方面。虽然临床数据共享会对伦理和法律构成一定的挑战，尤其是国际层面的挑战，但如果我们不能充分发掘数据共享的潜力，那么取得进展的速度将更加缓慢，从而导致伤残患者人数的增加，TBI每年产生约4000亿美元的巨额经济成本也将居高不下。应对这一挑战已经迫在眉睫，我们需要与患者和家属密切合作，保持信任，坚定信心。

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