行研报告｜癌症早筛行业

图表1-2不同癌种的筛查和诊断手段

与传统早筛手段相对应的是近年来迅速发展的液体活检技术。液体活检是指通过血液、唾液、尿液等体液对疾病进行诊断的技术，具有取样方便、可重复取样、非侵入式、准确率高、多癌种检测等优点。本文以下所述的癌症早筛都是指肿瘤液体活检技术。

（四）哪些癌种适合癌症早筛

癌症早筛分为单癌种早筛和泛癌种早筛。实际上所有的癌症都适合癌症早筛，但是从目前的技术发展、成本控制角度来看，一定是传统早筛手段少、死亡率高、现有癌症早筛技术准确率高的癌症最先应该推出癌症早筛产品。以国内前五大发病率的癌症来说，肺癌主要是通过CT来发现，可以在比较早的阶段发现癌症，并且价格便宜可以医保报销，属于性价比高且成熟的。乳腺癌主要通过B超和钼靶来检测，B超在体检中的应用已经越来越普及。胃癌、结直肠癌通过内窥镜进行早期筛查，虽然准确率很高，但是侵入性强，尤其是肠癌检查通过肛门进入，患者的依从性较差。肝癌主要方法是AFP+B超，但是准确率很低，可以说到目前为止没有较好的筛查方法。因此，从需求端和技术实现的角度，结直肠癌和肝癌是目前需求比较旺盛而且商业化进程最快的两个癌种。

泛癌种筛查是指通过同时检测多个指标，实现多个癌种的诊断，可以节约针对每个癌种进行检查的资源浪费，也更高效便捷。然而目前，由于泛癌种筛查对检测通量、敏感性要求较高，同时还要求溯源到癌种，研发难度较大，离商业化应用还有一段距离。

（五）癌症早筛关键指标

评价癌症早筛准确率的指标主要有四个：敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），其中最关键的指标是敏感性和特异性。

（1）敏感性和特异性

敏感性是指在所有癌症患者中，检查出阳性的比例。例如一群人中有100个癌症患者，使用癌症早筛技术在这群人中检查出了99个，那么敏感性是99%。敏感性越高，也就是“真阳性”率越高，“漏检”的概率越小。

特异性是指在所有健康人中，检查出阴性的比例。例如一群人中有100个人是健康的，使用癌症早筛技术在这群人中检查出了99个是阴性的，那么特异性是99%。特异性越高，也就是“真阴性”率越高，可以减少检查出阳性的健康人后续不必要的检查。

敏感性和特异性是评价癌症早筛产品最重要的两个指标，理想状态下敏感性、特异性均越高越好，然而敏感性和特异性不是同步变化的，控制特异性在较高的水平时，敏感性往往会下降。我们在评价癌症早筛产品时可以用AUC（曲线下面积，综合特异性和敏感性两个指标）去评判，AUC越高的产品综合性能越好。

（2）阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）

阳性预测值（PPV）指早筛产品判断为阳性的受检者中，真正患癌的比例，是衡量早筛产品避免“误诊”的能力。阳性预测值越低，意味着大量受检者会受到不必要的“惊吓”并将持续地采取原本非必要的医疗行为，给患者造成经济和精神上的双重压力。

阴性预测值（NPV）是指早筛产品判断为阴性（健康）的受检者中，真正未患癌的比例，是衡量早筛产品“漏检”能力、排阴能力的权威指标之一。NPV越高，意味着受检查可以对阴性结果更加放心。

2

癌症早筛的技术

（一）癌症标志物的选择

1、ctDNA甲基化是理想选择

液体活检技术应用的关键在于靶标类型选择。一般而言，液体活检的肿瘤来源生物标志物主要包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体、微小核糖核酸（miRNA）等。

从技术发展成熟度来看，NGS技术的出现使得ctDNA检测技术更加成熟，是目前液体活检的主流技术平台。从不同标志物的优势和侧重点来看，ctDNA点突变多应用于中晚期癌症的伴随诊断和用药指导；CTC在早期癌症患者血液中含量极低，且受限于细胞捕获技术，作为早筛标志物并不具备显著优势，更多应用于指导临床治疗和评估预后；ctDNA侧重基因层面信息的捕获，更适用于早期筛查。

肿瘤标志物在DNA层面的表现主要包括点突变、片段化、拷贝数变异、甲基化四种。ctDNA的甲基化是重要的表观学修饰之一，可以在不改变基因序列的情况下，改变遗传表现，从而控制基因的表达。DNA甲基化几乎出现在所有癌症的癌前病变及癌症早期阶段，是癌症发生的重要机制，其稳定性和一致性较好，信号丰富度和信号强度均较高，是较为理想的检测标志物。

ctDNA甲基化是国内外早筛企业采用的主流检测指标。美国癌症早筛龙头 Grail在CCGA-1子研究中将cfDNA 突变、拷贝数变异（CNV）和cfDNA甲基化三种标志物进行对比，结果发现cfDNA甲基化在信号丰度、组织溯源等层面显著优于其他检测指标，其中靶向甲基化测序的LoD（检测下限）接近0.1%，能够有效捕捉来自肿瘤的信号。

2、多组学技术——“下一代液体活检技术”，有效降低假阳性率

对癌症早筛来说，提高特异性能够减少后续不必要的检测给患者带来的经济和精神负担。要实现这一目标，一方面可以通过开展大规模前瞻性研究来对产品进行优化，另一种策略是采用结合多种类别标志物进行分析的多组学技术来提高检测的特异性。多组学被称为“下一代液体活检”，是基于基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组等多个不同生命环节、不同维度的分子水平的大量生物数据，利用生物信息统计分析、计算生物以及机器学习等前沿技术，进一步提高早筛产品的检测性能。从国内外早筛企业采用的检测标志物来看，多数企业会结合多种指标或技术综合分析，包括ctDNA 点突变、ctDNA片段化、ctDNA甲基化、蛋白质标志物、AI等。以美国泛癌种早筛企业Thrive Earlier Detection为例，公司早筛产品Cancer SEEK 结合ctDNA突变和CTC进行分析，再联合传统影像学筛查手段，可以将特异性提高至99.6%，最大程度减少假阳性结果。

（二）癌症早筛产品的临床研究

早筛产品的临床研究主要包括回顾性研究和前瞻性研究两类：

（1）回顾性研究：是指在已知患病的样本或人群中进行技术验证，为前瞻性干预性研究做准备。回顾性研究的技术和产品不能直接应用于临床，对于早期诊断有很好的价值，但不具有早期筛查价值。

（2）前瞻性研究：指在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断，根据是否告知受试者检验结果又可以分为观察性和干预性两类。

前瞻性+观察性研究：不告知受试者检测结果，仅通过随访观察阳性和阴性发病率。需要去评估无症状人群中的敏感性和特异性，同时在前瞻性+观察性队列中可以评估受试者实际感知到的PPV（阳性预测值）和NPV（阴性预测值）。

前瞻性+干预性研究：告知受试者检测结果，由受试者决定是否根据检测结果去提前进行癌症的确诊或排查。前瞻性+干预性队列可以评估前面两个队列无法评估的几个重要指标：真阳性检出的后续确诊路径和假阳性检出的后续排查路径，是早检产品进行全人群应用前必须要评估的指标。

（三）癌症早筛产品的产业化路径

癌症早筛的产业化路径主要包括“底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-产业化”四个阶段，其中前瞻性临床研究可以为申报注册证提供数据支持，是早筛产品从技术到商业化落地的必经之路，由于前瞻性研究研究耗时长、受试群体规模大，而且至少需要3年的随访，资金投入在亿元以上，显著提高了行业门槛。是否有能力开展前瞻性研究是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素，目前大部分企业仍然停留在回顾建模阶段，有能力开展前瞻性研究的企业较少。其中，美国早筛龙头GRAIL斥资上亿美元先后开展了CCGA、STRIVE、SUMMIT等临床试验，在前瞻性验证阶段处于领先水平；国内贝瑞基因旗下和瑞基因于2018年启动的肝癌早筛项目PreCar是全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究，在国内外同类研究者均处于领先水平，燃石医学2020年启动了国内首个前瞻性、多中心泛癌种早筛研究项目-PREDICT，预计入组人数1.4万人，投入资金约2亿元，在全球处于领先水平。

3

癌症早筛的市场和产业化格局

（一）千亿蓝海市场刚刚启航

相比“拥挤”的肿瘤个体化治疗领域，肿瘤早筛尚处于“蓝海”市场，潜在空间巨大。相比伴随诊断面对的癌症中晚期人群，肿瘤早筛面向的是庞大的“表面健康”人群或潜在高危人群，而且相比伴随诊断的低频次检查，早筛产品具有一定的“复购性”,市场规模要数倍于伴随诊断市场。根据燃石医学招股说明书，国内癌症早筛市场规模将从2019年的184亿美元增长至2030年的289亿美元，CAGR为4.2%。根据国元证券对肝癌、结直肠癌两种发病率较高、目前早筛产品进展较快的癌症进行液体活检早筛潜在市场空间测算，预计2030年肝癌和结直肠癌早筛的潜在市场空间分别为106.5亿元和96亿元。

癌症早筛市场的成长离不开以下几大原因：（1）大众对早筛的认知提升，需求增大；（2）早筛的技术成熟，特异性、敏感性提升，成本降低；（3）国民收入水平的提高，医疗消费升级；（4）政策利好。

（二）癌症早筛市场的发展格局

癌症早筛前景广阔，但目前仍处于早期研发阶段，只有肝癌、结直肠癌产品刚处于商业化落地阶段，主要是由于癌症早筛存在极高的技术壁垒以及相对较低的市场认知度，在资金研发投入、研发周期上也存在较高的准入门槛。同时，早筛对于检测性能的要求较高，至少要达到和现有筛查“金标准”相当的检测性能才更容易被医院和医生接受，因此对于早筛技术也提出了较高的要求。

国内单癌种肝癌筛查产品目前走在前列的是和瑞基因（贝瑞基因000710.SZ占股20%）、泛生子（GTH.US），但目前还未拿到注册证，以医院临床实验室自建项目的形式进行应用，预计获批要到2023年左右。国外布局的企业较少，主要布局公司有Exact Science（EXAS.US），但仍处于早期研发阶段，该公司是结直肠癌早筛的领先企业。

目前全球泛癌种筛查发展最快的是Grail公司，计划2021年以LDT的形式推出一款覆盖50余种癌症的泛癌种早筛产品Galleri，用于50岁以上无症状人群的早筛，其扩展版本的检测计划最早将于2023年提交上市前批准申请（PMA）。目前国内进行泛癌种筛查布局的企业有燃石医学（BNR.US）和鹍远基因，但最多只能实现9种癌症的筛查，而且离真正商业化落地还有一段距离。

图表3-1 国内外代表性癌种早筛企业和研究进展

点击加入基因俱乐部 成就行业精英

目前已有500+行业精英加入基因俱乐部 返回搜狐，查看更多